Derivados de oxazolidinonas sustituidas.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o una de sus sales terapéuticamente aceptables,

en la que:

cada uno de Y1a e Y1b se han seleccionado independientemente entre hidrógeno y deuterio yen el que X1a, X1b, X2a, X2b, X3a y X3b son simultáneamente deuterio.

Derivados de oxazolidinonas sustituidas Solicitud relacionada Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos nº 60/964.693, presentada el 14 de agosto de 2007. La totalidad de las enseñanzas de la aplicación anterior se han incorporado por referencia en el presente documento.

Antecedente de la invención Rivaroxaban, también conocido también como 5-cloro-N-[2-oxo-3-[4- (3-oxomorfolin-4-il) fenil]oxazolidin-5 (S) ilmetil]tiofeno-2-carboxamida, actúa por inhibición de la forma activa del factor de coagulación Xa y se ha descrito en el documento DE 10 2005 047 564.

Rivaroxaban es objeto en la actualidad de ensayos clínicos para embolia pulmonar, ictus, tromboembolia, trombosis venosa profunda, trombosis, y síndrome coronario agudo (http://clinicaltrials.gov/) .

Rivaroxaban se convierte in vivo en dos metabolitos principales, CYP3A4, el producto mediado de la oxidación del anillo de morfolinona (M1) , y el producto de la hidrólisis de la clorotiofenilamida y posterior conjugación con glicina (M4) . Ninguno de los metabolitos es activo. (Weinz, C y col., Drug Metab Rev, 2004, 36 (supl. 1) : 98) .

Los acontecimientos adversos asociados con el uso de rivaroxaban incluyen, pero no se limitan a, ageusia (pérdida del gusto) , equimosis (aparición de hematomas) y dolor de cabeza (Kubitza, D y col., Cl Pharmacol Therapeutics, 2005, 78 (4) : 412-421) .

A pesar de las actividades beneficiosas del rivaroxaban, existe una necesidad continuada de compuestos nuevos para tratar las enfermedades y dolencias anteriormente citadas.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son derivados de oxalidinonas sustituidas y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Más específicamente, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de oxalidinonas que son derivados de rivaroxaban. La invención también proporciona composiciones exentas de pirógenos que comprenden uno o más compuestos de la invención y un vehículo, y el uso de los compuestos y composiciones divulgados en procedimientos para tratar enfermedades y dolencias que se traten de forma beneficiosa administrando un inhibidor selectivo del factor Xa, tal como el rivaroxaban.

Los compuestos de la invención se han representado mediante la Fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Y1b

X1a, X1b, X2a, X2b, X3a, y X3b son simultáneamente deuterio y cada uno de Y1a e se han seleccionado independientemente entre hidrógeno y deuterio.

Los compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones de la invención, son útiles para tratar enfermedades que se traten de una forma eficaz mediante un compuesto que inhiba el factor de coagulación Xa, tal como el rivaroxaban. Así, la presente invención incluye los compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad que sea susceptible al tratamiento mediante un compuesto que inhiba el factor de coagulación Xa, tal como rivaroxaban, que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad eficaz de: (i) un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (ii) una composición exenta de pirógenos (por ejemplo, una composición farmacéutica) , descrita en el presente documento.

Las enfermedades y dolencias susceptibles al tratamiento mediante un compuesto que inhiba el factor de coagulación Xa, tal como el rivaroxaban, incluyen, pero no se limitan a, embolia pulmonar, ictus, tromboembolia, trombosis venosa profunda, trombosis, síndrome coronario agudo, trastornos de coagulación, microangiopatía y

trastornos asociados tales como púrpura trombocitopénica.

Los compuestos y composiciones de la invención también son útiles como reactivos en procedimientos para determinar la concentración de rivaroxaban en solución, examinar el metabolismo del rivaroxaban y otros estudios analíticos. Una utilidad adicional de cualquiera de las fórmulas del presente documento incluye su uso como patrones internos para determinar las concentraciones verdaderas de rivaroxaban en matrices biológicas, tales como plasma.

Descripción detallada de la invención Los términos "mejorar" y "tratar" se utilizan de forma indistinta e incluyen tanto el tratamiento terapéutico como el tratamiento profiláctico (reducción de la posibilidad de desarrollo) . Ambos términos significan disminuir, suprimir, atenuar, disminuir, detener, o estabilizar el desarrollo o la evolución de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno detallado en el presente documento) , disminuir la gravedad de una enfermedad o mejorar los síntomas asociados a la enfermedad.

"Enfermedad" significa cualquier dolencia o trastorno que dañe o interfiera con el funcionamiento normal de una célula, tejido, u órgano.

Se reconocerá que se produce alguna variación en la abundancia isotópica natural en un compuesto sintético dependiendo del origen de los materiales químicos usados en la síntesis. De esta manera, una preparación de rivaroxaban contendrá inherentemente pequeñas cantidades de isotopólogos deuterados. La concentración de los isótopos estables del hidrógeno y el carbono naturalmente estables, entendiendo esta variación, es pequeña y sin importancia en comparación con el grado de sustitución isotópica estable de los compuestos de la presente invención. Consúltese, por ejemplo, Wada E y col., Seikagaku 1994, 66:15; Ganes LZ y col., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119:725. En un compuesto de la presente invención, cuando se designa que una posición concreta contiene deuterio, se entiende que la abundancia de deuterio en dicha posición es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, que es del 0, 015 %. Una posición designada como que contiene deuterio tiene de forma típica un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de al menos 3340 (incorporación de deuterio del 50, 1 %) en cada átomo designado como deuterio en dicho compuesto.

El término "factor de enriquecimiento isotópico", tal como se utiliza en el presente documento, significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado.

En otras realizaciones, un compuesto de la presente invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (incorporación de deuterio del 52, 5 % en cada átomo de deuterio designado) , al menos 4000 (incorporación de deuterio del 60 %) , al menos 4500 (incorporación de deuterio del 67, 5 %) , al menos 5000 (75 % de deuterio) , al menos 5500 (incorporación de deuterio del 82, 5 %) , al menos 6000 (incorporación de deuterio del 90 %) , al menos 6333, 3 (incorporación de deuterio del 95 %) , al menos 6466, 7 (incorporación de deuterio del 97 %) , al menos 6600 (incorporación de deuterio del 99 %) , o al menos 6633, 3 (incorporación de deuterio del 99, 5 %) .

En los compuestos de la presente invención cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular se entiende que representan cualquier isótopo estable de dicho átomo. Salvo que se indique de otra forma, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene un hidrógeno en su composición isotópica natural. Análogamente, salvo que se indique de otra forma, cuando una posición se designa específicamente como "D" o "deuterio", se entiende que la posición tiene deuterio a una abundancia que es al menos 3340 veces mayor que la abundancia natural del deuterio, que es del 0, 015 % (es decir, una incorporación de deuterio de al menos el 50, 1 %) .

El término "isotopólogo" se refiere a una especie que se diferencia de un compuesto específico de la presente invención solamente en su composición isotópica.

El término "compuesto", cuando hace referencia a los compuestos de la invención, se refiere a una colección de moléculas que tienen una estructura química idéntica, excepto en que puede existir variación isotópica entre los átomos constituyentes de las moléculas. De esta manera, será evidente para el experto en la técnica que un compuesto representado por una estructura química particular que contiene los átomos de deuterio indicados, contendrá también menos cantidades de isotopólogos que tengan átomos de hidrógeno en una o más de las posiciones designadas de deuterio en dicha estructura. La cantidad relativa de dichos isotopólogos en un compuesto de la presente invención dependerá de numerosos factores entre los que se incluyen la pureza isotópica de los reactivos deuterados utilizados para preparar el compuesto y la eficacia de incorporación de deuterio en las diferentes etapas de síntesis... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una de sus sales terapéuticamente aceptables, en la que:

cada uno de Y1a e Y1b se han seleccionado independientemente entre hidrógeno y deuterio y en el que X1a, X1b, X2a, X2b, X3a y X3b son simultáneamente deuterio.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y1a e Y1b son simultáneamente deuterio.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y1a e Y1b son simultáneamente hidrógeno.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se ha seleccionado entre uno cualquiera de los 10 compuestos definidos en la tabla siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Compuesto X1a X1b X2a X2b X3a X3b Y1a Y1b

100 D D D D D D D D

101 D D D D D D H H

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que cualquier átomo no designado como deuterio está presente con su abundancia isotópica natural.

6. Una composición exenta de pirógenos que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 6, para usar en el tratamiento de una enfermedad que se trate de forma beneficiosa mediante un inhibidor del factor de coagulación Xa en un paciente.

8. El compuesto o la composición de la reivindicación 7, en el que la enfermedad se ha seleccionado entre embolia pulmonar, ictus, tromboembolia, trombosis venosa profunda, trombosis, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, trastornos de coagulación, microangiopatía y púrpura trombocitopénica.

9. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 6 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, que se trate de forma beneficiosa mediante un inhibidor del factor de coagulación Xa, en un paciente.