Derivados de espiroaminodihidrotiazina.

Un compuesto representado por la fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que

El anillo A es un grupo arilo de C6-10 o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros,

L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula -C(≥O)NRL- (en la que RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α) o un grupo alquileno de C1-6, un grupo alquenileno de C2-6 o un grupo alquinileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, respectivamente,

El anillo B es un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo arilo de C6-10 o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, X es un grupo alquileno de C1-3 o un grupo alquenileno de C2-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, respectivamente,

Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfóxido, un grupo sulfona o un grupo representado por la fórmula -NRY- (en la que RY es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6, un grupo alquilo de C1-6-15 carbonilo, un grupo cicloalquilo de C3-8-carbonilo, un grupo arilo de C6-10-carbonilo, un grupo alquilo de C1-6-sulfonilo, un grupo arilo de C6-10-sulfonilo, un grupo arilo de C6-10 o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, respectivamente),

Z es un enlace sencillo o un grupo alquileno de C1-3,

R1 y R2 son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un 20 grupo ciano, o un grupo alquilo de C1-6 o un grupo alcoxi de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, respectivamente,

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6, un grupo alquilo de C1-6-carbonilo, un grupo arilo de C6-10-carbonilo, un grupo alquilo de C1-6-sulfonilo, un grupo arilo de C6-10-sulfonilo, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo arilo de C6-10 o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, respectivamente,

R4 y R5 son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, o un grupo alquilo de C1-6, un grupo alquiloxi de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo cicloalquiloxi de C3-8, un grupo arilo de C6-10 o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, respectivamente,

R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo ciano, o un grupo alquilo de C1-6, un grupo alquenilo de C2-6, un grupo alquinilo de C2-6, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo cicloalquiloxi de C3-8, un grupo arilo de C6-10 o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente α, respectivamente, y

n es un número entero de 1 a 3

[Grupo Sustituyente α: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo ciano, un grupo alquilo de C1-6, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-8 , un grupo cicloalquiloxi de C3-8, un grupo arilo de C6-10 y un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros].

Derivados de espiroaminodihidrotiazina [Campo técnico]

La presente invención se refiere a un derivado de espiroaminodihidrotiazina y a su uso farmacéutico. Más particularmente, la presente invención se refiere a un derivado de espiroaminodihidrotiazina que tiene un efecto inhibidor de la proteína amiloide-1 (en lo sucesivo denominada A1) o un efecto inhibidor de la enzima 1 de escisión de la proteína precursora de amiloide-1 de sitio beta (en lo sucesivo denominada BACE1) , y es eficaz para tratar una enfermedad neurodegenerativa provocada por la proteína A1, en particular demencia de tipo Alzheimer, síndrome de Down o similar, y a una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo al derivado de espiroaminodihidrotiazina.

[Antecedentes de la técnica]

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad caracterizada por degeneración y pérdida de neuronas así como por la formación de placas seniles y enmarañamientos neurofibrilares. Actualmente, la enfermedad de Alzheimer se trata solamente con tratamiento sintomático usando un agente que mejora los síntomas tipificado por un inhibidor de acetilcolinesterasa, y todavía no se ha desarrollado un remedio fundamental para inhibir la progresión de la enfermedad. Es necesario desarrollar un método para controlar la causa del comienzo de la patología a fin de crear un remedio fundamental para la enfermedad de Alzheimer.

Se supone que las proteínas A1 como metabolitos de proteínas precursoras de amiloide (en lo sucesivo denominadas APP) están muy involucradas en la degeneración y pérdida de neuronas y en el comienzo de síntomas de demencia (véanse los documentos 3 y 4 no de patentes, por ejemplo) . Las proteínas A1 tienen, como componentes principales, A140, que consiste en 40 aminoácidos, y A142, con dos aminoácidos añadidos al término C. Se sabe que A140 y A142 tienen una elevada capacidad de agregación (véase documento 5 no de patente, por ejemplo) , y son componentes principales de placas seniles (véanse los documentos 5, 6 y 7 no de patente, por ejemplo) . Además, se sabe que la A140 y A142 están incrementadas por mutación de los genes de APP y presenilina, que se observa en enfermedad de Alzheimer familiar (véanse los documentos 8, 9 y 10 no de patente, por ejemplo) . En consecuencia, se espera un compuesto que reduzca la producción de A140 y A142 como inhibidor de la progresión o agente profiláctico para la enfermedad de Alzheimer.

A1 se produce escindiendo APP por beta-secretasa (BACE1) y subsiguientemente por gamma-secretasa. Por esta razón, se han realizado intentos para crear inhibidores de gamma-secretasa y beta-secretasa a fin de inhibir la producción de A1. Los inhibidores de beta-secretasa ya conocidos se dan en los documentos 1 a 15 de patente y en los documentos 1 y 2 no de patente mostrados más abajo, y similares. En particular, los documentos 1, 14 y 15 de patente describen un derivado de aminodihidrotiazina y un compuesto que tiene actividad inhibidora de betasecretasa, esto es, actividad inhibidora de BACE1.

[Documentos técnicos anteriores]

[Documentos de patente] [Documento 1 de patente] WO 2007/049532 [Documento 2 de patente] patente U.S. nº 3235551 [Documento de patente 3] patente U.S. nº 3227713 [Documento de patente 4] JP-A-09-067355 [Documento de patente 5] WO 01/087293 [Documento de patente 6] WO 04/014843 [Documento de patente 7] JP-A-2004-149429 [Documento de patente 8] WO 02/96897 [Documento de patente 9] WO 04/043916 [Documento de patente 10] WO 2005/058311 [Documento de patente 11] WO 2005/097767 [Documento de patente 12] WO 2006/041404

[Documento de patente 13] WO 2006/041405 [Documento de patente 14] WO 2008/133273 [Documento de patente 15] WO 2008/133274

[Documentos no de patente] [Documento 1 no de patente] Journal of Heterocyclic Chemistr y , Vol. 14, p. 717-723 (1977) [Documento 2 no de patente] Journal of Organic Chemistr y , Vol. 33, p. 3126-3132 (1968) [Documento 3 no de patente] Klein WL, y otros siete, Alzheimer’s disease-affected brain: Presence of

oligomeric A1 ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memor y loss, Proceedings of

National Academy of Science USA 2003, Sep 2; 100 (18) , p. 10417-10422. [Documento 4 no de patente] Nitsch RM, y otros dieciséis, Antibodies against 1-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease, Neuron, 2003, 22 de mayo; 38, p. 547-554.

[Documento 5 no de patente] Jarrett JT, y otros dos, The carboxy terminus of the 1 amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers’ disease, Biochemistr y , 1993, 32 (18) , p. 4693-4697.

[Documento 6 no de patente] Glenner GG, y otro, Alzheimer’s disease: initial report of the purificación and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, 16 de mayo, 120 (3) , p. 885-890.

[Documento 7 no de patente] Masters CL, y otros cinco, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease

and Down syndrome, Proceedings of National Academy of Science USA, 1985, junio, 82 (12) , p. 4245-4249. [Documento 8 no de patente] Gouras GK, y otros once, Intraneuronal A142 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, enero, 156 (1) , p. 15-20.

[Documento 9 no de patente] Scheuner D, y otros veinte, Secreted amyloid 1-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer’s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer’s disease, Nature Medicine, 1996, agosto, 2 (8) , p. 864-870.

[Documento 10 no de patente] Forman MS, y otros cuatro, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on 1-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistr y , 1997, 19 de diciembre, 272 (51) , p. 32247-32253.

[Sumario de la invención] [Problema a resolver por la invención] Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de espiroaminodihidrotiazina que difiere de un

derivado de aminodihidrotiazina y un compuesto que tiene actividad inhibidora de BACE1 descrito en el documento 1 de patente, y que tiene un efecto inhibidor de la producción de A1 o un efecto inhibidor de BACE1 y es útil como agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad neurodegenerativa provocada por A1 y tipificada por demencia de tipo Alzheimer, y su uso farmacéutico.

[Medios para resolver el problema] La presente invención se refiere a:

[1] Un compuesto representado por la fórmula (I) : [Fórmula 1]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que El anillo A es un grupo arilo de C6-10 o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros,

L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula -C (=O) NRL- (en la que RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente e) o un grupo alquileno de C1-6, un grupo alquenileno de C2-6 o un grupo alquinileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente e, respectivamente,

El anillo B es un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo arilo de C6-10 o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros,

X es un grupo alquileno de C1-3 o un grupo alquenileno de C2-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente e, respectivamente,

Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfóxido, un grupo sulfona o un grupo representado por la fórmula -NRY- (en la que RY es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6, un grupo alquilo de C1-6-carbonilo, un grupo cicloalquilo de C3-8-carbonilo, un grupo arilo de C6-10-carbonilo, un grupo alquilo de C1-6-sulfonilo, un grupo arilo de C6-10-sulfonilo, un grupo arilo de C6-10 o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente e, respectivamente) ,

Z es un enlace sencillo o un grupo alquileno de C1-3,

R1 y R2 son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo ciano, o un grupo alquilo de C1-6 o un grupo alcoxi de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente e, respectivamente,

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6, un grupo alquilo de C1-6-carbonilo, un grupo arilo de C6-10-carbonilo, un grupo alquilo de C1-6-sulfonilo, un grupo arilo de C6-10-sulfonilo, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo arilo de C6-10 o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) : [Fórmula 1]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que El anillo A es un grupo arilo de C6-10 o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros,

L es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula -C (=O) NRL- (en la que RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente e) o un grupo alquileno de C1-6, un grupo alquenileno de C2-6 o un grupo alquinileno de C2-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente e, respectivamente,

El anillo B es un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo arilo de C6-10 o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros,

X es un grupo alquileno de C1-3 o un grupo alquenileno de C2-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente e, respectivamente,

Y es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfóxido, un grupo sulfona o un grupo representado por la fórmula -NRY- (en la que RY es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6, un grupo alquilo de C1-6carbonilo, un grupo cicloalquilo de C3-8-carbonilo, un grupo arilo de C6-10-carbonilo, un grupo alquilo de C1-6sulfonilo, un grupo arilo de C6-10-sulfonilo, un grupo arilo de C6-10 o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente e, respectivamente) ,

Z es un enlace sencillo o un grupo alquileno de C1-3,

R1 y R2 son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo ciano, o un grupo alquilo de C1-6 o un grupo alcoxi de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente e, respectivamente,

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6, un grupo alquilo de C1-6-carbonilo, un grupo arilo de C610-carbonilo, un grupo alquilo de C1-6-sulfonilo, un grupo arilo de C6-10-sulfonilo, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo arilo de C6-10 o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente e, respectivamente,

R4 y R5 son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, o un grupo alquilo de C1-6, un grupo alquiloxi de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo cicloalquiloxi de C3-8, un grupo arilo de C6-10 o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente e, respectivamente,

R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo ciano, o un grupo alquilo de C1-6, un grupo alquenilo de C2-6, un grupo alquinilo de C2-6, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo cicloalquiloxi de C3-8, un grupo arilo de C6-10 o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente e, respectivamente, y

n es un número entero de 1 a 3

[Grupo Sustituyente e: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo ciano, un grupo alquilo de C1-6, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-8 , un grupo cicloalquiloxi de C3-8, un grupo arilo de C6-10 y un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros].

2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que X es un grupo alquileno de C1-3 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente e.

3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 2, en el que Y es un átomo de oxígeno.

4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 2, en el que Y es un átomo de azufre o un grupo sulfona.

5. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 ó 2, en el que Y es un grupo representado por la fórmula -NRY- (en la que RY es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6, un grupo alquilo de C1-6-carbonilo, un grupo cicloalquilo de C3-8-carbonilo, un grupo arilo de C6-10-carbonilo, un grupo alquilo de C1-6-sulfonilo, un grupo arilo de C6-10-sulfonilo, un grupo arilo de C6-10 o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente e, respectivamente) .

6. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que L es un grupo representado por la fórmula -C (=O) NRL- (en la que RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo Sustituyente e) .

7. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable o su solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos: 1) (-) -N- (2’-amino-2, 3, 5’, 6’-tetrahidroespiro[cromeno-4, 4’-[1, 3]tiazin]-6-il) -5-cianopiridin-2-carboxamida, 2) N- (2’-amino-2, 3, 5’, 6’-tetrahidroespiro[cromeno-4, 4’-[1, 3]tiazin]-6-il) -5-trifluorometilpiridin-2-carboxamida, 3) N- (2’-amino-2, 3, 5’, 6’-tetrahidroespiro[cromeno-4, 4’-[1, 3]tiazin]-6-il) -3, 5-difluoropiridin-2-carboxamida,

4) N- (2’-amino-2, 3, 5’, 6’-tetrahidroespiro[cromeno-4, 4’-[1, 3]tiazin]-6-il) -5-bromopirimidin-2-carboxamida, 6) N- (2’-amino-2, 3, 5’, 6’-tetrahidroespiro[cromeno-4, 4’-[1, 3]tiazin]-6-il) -3, 5-dicloropiridin-2-carboxamida;

8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como ingrediente activo.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8 para inhibir la producción de proteína amiloide-1.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 8 para inhibir la enzima 1 de escisión de proteína de precursor de amiloide-1 de sitio beta (BACE1) .

11. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 para tratar una enfermedad neurodegenerativa.

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que la enfermedad neurodegenerativa es demencia de tipo Alzheimer o síndrome de Down.