Derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] que inhiben el receptor sigma.

Compuesto de fórmula general Ia,

en la que

n se selecciona de 0 o 1;

p se selecciona de 1 o 2;

R1 se selecciona de H, alquilo C1-6;

R2 se selecciona de hidrogeno; grupo alifático C1-18 opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,lineal o ramificado; arilo (CH2)1-6, heteroarilo (CH2)1-6, cicloalquilo (CH2)1-6, cicloalquilo, arilo o heterocicliloopcionalmente al menos monosustituidos;

o R2 junto con el nitrógeno unido está uniendo el nitrógeno en un complejo cicloalquil-espiro formando así un amoniocuaternario según la fórmula X (con q siendo 1 o 2).

Derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] que inhiben el receptor sigma Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma (σ) y más particularmente a algunos derivados de espiro[benzopirano] y espiro[benzofurano], a los procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en terapia y profilaxis, en particular para el tratamiento de psicosis.

Antecedentes de la invención La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos en los últimos años ha sido ayudada en gran medida por la mejor comprensión de la estructura de las proteínas y de otras biomoléculas asociadas con enfermedades diana. Una clase importante de estas proteínas es el receptor sigma (σ) , un receptor de superficie celular del sistema nervioso central (SNC) , que puede estar relacionado con los efectos disfóricos, alucinógenos y estimulantes cardíacos de los opioides. A partir de estudios de la biología y función de los receptores sigma, se han presentado pruebas de que los ligandos del receptor sigma pueden ser útiles en el tratamiento de psicosis y trastornos del movimiento tales como distonía y discinesia tardía y trastornos motores asociados con la corea de Huntington o el síndrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. y cols., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355) . Se ha informado de que el conocido ligando del receptor sigma rimcazol muestra clínicamente efectos en el tratamiento de psicosis (Sny der, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatr y 1989, 1, 7) . Los sitios de unión sigma tienen afinidad preferencial por los isómeros dextrorrotatorios de ciertos opiáceos benzomoríanos, tales como (+) SKF 10047, (+) ciclazocina y (+) pentazocina y también por algunos narcolépticos tales como haloperidol.

El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden discriminarse por los isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (σ-1) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma (σ-2) . El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. No se conocen ligandos de sigma endógenos aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacológicos mediados por el sitio sigma incluyen la modulación de la función del receptor de glutamato, respuesta de neurotransmisores, neuroprotección, comportamiento y cognición (Quirion, R. y cols. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13: 85-86) . La mayoría de los estudios han insinuado que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos plasmalemales de la cascada de transducción de señales. Los fármacos que se ha notificado que son ligandos de sigma selectivos se han evaluado como antipsicóticos (Hanner, M. y cols. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93: 8072-8077) . La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas inmunitario y endocrino ha sugerido una posibilidad de que pueda servir como una unión entre los tres sistemas.

Los compuestos espiro y su síntesis se conocen en la técnica (Patente de los Estados Unidos N.º: 3686186; Patente de los Estados Unidos N.º: 3962259; documento J. Org. Chem., 1975, p. 1427 y siguientes; Patente de los Estados Unidos N.º: 3959475) . Se han descrito propiedades analgésicas de compuestos espiro (documento Archiv. Pharm., 1993, p. 513 y siguientes) así como el papel de compuestos espiro como agonistas de adrenorreceptores o nociceptores (documento J. Med. Chem., 1999, p. 4478 y siguientes; documento WO 01/07050; documento WO 00/06545) . Algunos compuestos espiro han estado mostrando actuar como ligandos de receptor Y5 de neuropéptidos y de receptores sigma (documentos WO 02/48152, J. Med. Chem., 2002, p. 4923 y siguientes; J. Med. Chem., 2002, p. 438 y siguientes) .

Todavía existe la necesidad de encontrar compuestos que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma, que son tanto eficaces como selectivos y que tienen buenas propiedades de “capacidad farmacológica”, es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreción.

Sumario de la invención Los autores de la invención han encontrado ahora una familia de derivados de espiro[benzopirano] y espiro[benzofurano] estructuralmente diferentes que son inhibidores particularmente selectivos del receptor sigma.

La invención se refiere a compuestos de fórmula general Ia.

Ia en la que n se selecciona de 0 o 1;

p se selecciona de 1 o 2 R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 R2 se selecciona de hidrogeno; grupo alifático C1-18 opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,

lineal o ramificado; arilo (CH2) 1-6, heteroarilo (CH2) 1-6, cicloalquilo (CH2) 1-6, cicloalquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente al menos monosustituidos;

o R2 junto con el nitrógeno unido está uniendo el nitrógeno en un complejo cicloalquil-espiro formando así un amonio cuaternario según la fórmula X (con q siendo 1 o 2) :

o R2 junto con el nitrógeno unido está uniendo el nitrógeno en un complejo cicloalquil-espiro formando así un amonio cuaternario según la fórmula X (con q siendo 1 o 2) :

.

Todos los compuestos de acuerdo con la fórmula Ia como se representa anteriormente caen también dentro de la fórmula general I como se representa más adelante. Por lo tanto cualquier mención de compuestos de fórmula I se aplica también a los compuestos de fórmula Ia.

Una realización no reivindicada de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general I:

(I)

en la que m se selecciona de 1 o 2, p se selecciona de 1 o 2 y m + p es bien 2 o bien 3;

n se selecciona de 0 o 1;

R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; alquil-arilo, sustituido o no sustituido;

R2 se selecciona de hidrogeno; alquilo C1-18, saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; arilo o alquil-arilo opcionalmente al menos monosustituido; heteroarilo o alquil-heteroarilo opcionalmente al menos monosustituidos; cicloalquilo o alquil-cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido, o R2 junto con el nitrógeno unido está uniendo el nitrógeno en un complejo cicloalquil-espiro formando así un amonio cuaternario según la fórmula X (con q siendo 1 o 2) :

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo.

Específicamente si R2 junto con el nitrógeno unido está uniendo el nitrógeno en un complejo cicloalquil-espiro formando así un amonio cuaternario según la fórmula X (con q siendo 1 o 2) :

esto significa que el compuesto de fórmula general I se convierte en un compuesto según la fórmula general Xa (con q siendo 1 o 2) :

Una realización no reivindicada de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I)

(I) en la que m se selecciona de 1 o 2, p se selecciona de 1 o 2 y m + p es bien 2 o bien 3; n se selecciona de 0 o 1; R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido;

alquil-arilo, sustituido o no sustituido; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-18, saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; arilo o alquil-arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo o alquil-heteroarilo sustituido o no sustituido; cicloalquilo o alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido,

o R2 junto con el nitrógeno unido está uniendo el nitrógeno en un complejo cicloalquil-espiro formando así un amonio cuaternario según la fórmula X (con q siendo 1 o 2) :

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo.

En el contexto de esta invención el grupo alifático o radical alifático incluye alquilo, alquenilo y alquinilo.

En el contexto de esta invención, se entiende que el radical o grupo alquilo significa hidrocarburos saturados e insaturados, lineales o ramificados, que pueden estar no sustituidos o mono o polisustituidos. Los grupos alquenilo y alquinilo, por otro lado, incluyen... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general Ia,

Ia en la que n se selecciona de 0 o 1; p se selecciona de 1 o 2; R1 se selecciona de H, alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrogeno; grupo alifático C1-18 opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,

lineal o ramificado; arilo (CH2) 1-6, heteroarilo (CH2) 1-6, cicloalquilo (CH2) 1-6, cicloalquilo, arilo o heterociclilo opcionalmente al menos monosustituidos;

o R2 junto con el nitrógeno unido está uniendo el nitrógeno en un complejo cicloalquil-espiro formando así un amonio cuaternario según la fórmula X (con q siendo 1 o 2) :

2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula general II, O R1

II

en la que p se selecciona de 1 o 2; 20 R1 se selecciona de H, alquilo C1-6;

R2 se selecciona de hidrógeno; grupo alifático C1-18 opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado; arilo (CH2) 1-6, heteroarilo (CH2) 1-6, cicloalquilo (CH2) 1-6, cicloalquilo, arilo o heterociclilo opcionalmente al menos monosustituidos;

o R2 junto con el nitrógeno unido está uniendo el nitrógeno en un complejo cicloalquil-espiro formando así un amonio cuaternario según la fórmula X (con q siendo 1 o 2) :

3. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula general III,

III

en la que p se selecciona de 1 o 2; R1 se selecciona de H, alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno; grupo alifático C1-18 opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado,

lineal o ramificado; arilo (CH2) 1-6, heteroarilo (CH2) 1-6, cicloalquilo (CH2) 1-6, cicloalquilo, arilo o heterociclilo 15 opcionalmente al menos monosustituidos;

o R2 junto con el nitrógeno unido está uniendo el nitrógeno en un complejo cicloalquil-espiro formando así un amonio cuaternario según la fórmula X (con q siendo 1 o 2) :

4. Compuesto según la reivindicación 2, que tiene una cualquiera de las fórmulas generales IIa o IIb,

O R1

O R1

R2 R2

IIa IIb

en la que R1 se selecciona de H, alquilo C1-6;

R2 se selecciona de hidrógeno; grupo alifático C1-18 opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado; arilo (CH2) 1-6, heteroarilo (CH2) 1-6, cicloalquilo (CH2) 1-6, cicloalquilo, arilo o heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido;

o R2 junto con el nitrógeno unido está uniendo el nitrógeno en un complejo cicloalquil-espiro formando así un amonio cuaternario según la fórmula X (con q siendo 1 o 2) :

.

5. Compuesto según la reivindicación 3, que tiene una cualquiera de las fórmulas generales IIIa o IIIb,

IIIa IIIb

en la que R1 se selecciona de H, alquilo C1-6;

R2 se selecciona de hidrógeno; grupo alifático C1-18 opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado; arilo (CH2) 1-6, heteroarilo (CH2) 1-6, cicloalquilo (CH2) 1-6, cicloalquilo, arilo o heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido;

o R2 junto con el nitrógeno unido está uniendo el nitrógeno en un complejo cicloalquil-espiro formando así un amonio 20 cuaternario según la fórmula X (con q siendo 1 o 2) :

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 se selecciona de H, CH3 o C2H5.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 se selecciona de

hidrógeno; grupo alifático C1-18 opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado; arilo (CH2) 2-6 opcionalmente al menos monosustituido; heteroarilo o heteroarilo (CH2) 1-6 opcionalmente al menos monosustituido;

o caracterizado porque R2 se selecciona de

hidrógeno; grupo alifático C4-12 opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado; arilo (CH2) 1-6 opcionalmente al menos monosustituido, alquilo (CH2) 1-6-heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido;

o caracterizado porque R2 forma junto con el nitrógeno unido un complejo cicloalquil-espiro formando así un amonio cuaternario según la fórmula X (con q siendo 1 o 2) :

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R2 se selecciona de hidrógeno; grupo alifático C1-18 opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; arilo (CH2) 1-6 opcionalmente al menos monosustituido; heteroarilo (CH2) 1-6 opcionalmente al menos monosustituido.

9. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R2 se selecciona de hidrógeno; grupo alifático C4-10 opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; arilo (CH2) 1-4, sustituido o no sustituido; heteroarilo (CH2) 1-4, sustituido o no sustituido, o R2 se selecciona de alquilo C4-10 lineal opcionalmente al menos monosustituido o alquilo (CH2) 1-4-heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el compuesto se selecciona de 1’-Bencil-3-metoxi-3, 4-dihidroespiro[[2]benzopiran-1, 3’-piperidina] (1) (2) 3-Metoxi-1’- (2-feniletil) -3, 4-dihidroespiro[[2]benzopiran-1, 3’-piperidina] (4) (5) 3-Metoxi-1’- (3-fenilpropil) -3, 4-dihidroespiro[[2]benzopiran-1, 3’-piperidina] (6) (7) 3-Metoxi-1’- (4-fenilbutil) -3, 4-dihidroespiro[[2]benzopiran-1, 3’-piperidina] (8) (9) 1’-Butil-3-metoxi-3, 4-dihidroespiro[[2]benzopiran-1, 3’-piperidina] (10) (11) 1’-Hexil-3-metoxi-3, 4-dihidroespiro[[2]benzopiran-1, 3’-piperidina] (12) (13) 3-Metoxi-1’-octil-3, 4-dihidroespiro[[2]benzopiran-1, 3’-piperidina] (14) (15) 1’-Decil-3-metoxi-3, 4-dihidroespiro[[2]benzopiran-1, 3’-piperidina] (16) (17) 1’-Bencil-3-metoxi-3, 4-dihidroespiro[[2]benzopiran-1, 3’-pirrolidina] (18) 3-Metoxi-1’- (2-feniletil) -3, 4-dihidroespiro[[2]benzopiran-1, 3’-pirrolidina] (20) 3-Metoxi-1’- (4-fenilbutil) -3, 4-dihidroespiro[[2]benzopiran-1, 3’-pirrolidina] (21)

1’-Butil-3-metoxi-3, 4-dihidroespiro[[2]benzopiran-1, 3’-pirrolidina] (22) 51

3. Metoxi-1’-octil-3, 4-dihidroespiro[[2]benzopiran-1, 3’-pirrolidina] (23)

1’-Bencil-3-metoxi-3H-espiro[[2]benzofuran-1, 3’-pirrolidina] (25)

3. Metoxi-1’- (2-feniletil) -3H-espiro[[2]benzofuran-1, 3’-pirrolidina] (27)

3. Metoxi-1’- (4-fenilbutil) -3H-espiro[[2]benzofuran-1, 3’-pirrolidina] (28)

1’-Butil-3-metoxi-3H-espiro[[2]benzofuran-1, 3’-pirrolidina] (29)

3. Metoxi-1’-octil-3H-espiro[[2]benzofuran-1, 3’-pirrolidina] (30)

N, N-Ciclobutil-3-metoxi-3H-espiro[bromuro de [2]benzofuran-1, 3’-pirrolidinio] (31) o 1’- (4- (1H-Imidazol-1-il) -butil) -3-metoxi-3H-espiro[[2]benzofuran-1, 3’-pirrolidina] (34) ;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, enantiómeros y/o diasteréomeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo y un excipiente, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables.

12. Uso de un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección mediadas por los receptores sigma.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad es diarrea, trastornos lipoproteicos, síndrome metabólico, tratamiento de niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia; hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta; hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia incluyendo tanto el trastorno esporádico como el familiar (hipertrigliceridemia hereditaria) , migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, déficits de aprendizaje, memoria y atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina, discinesia tardía, accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, depresión, estrés, estado psicótico, esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunitarias o cáncer; o

en el que la enfermedad es dolor, dolor neuropático, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor, alodinia y/o hiperalgesia o alodinia mecánica.

14. Un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usar en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección mediadas por los receptores sigma.

15. Un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usar en el tratamiento o para la profilaxis de una enfermedad o afección mediadas por los receptores sigma en donde la enfermedad es diarrea, trastornos lipoproteicos, síndrome metabólico, tratamiento de niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia; hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta; hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia incluyendo tanto el trastorno esporádico como el familiar (hipertrigliceridemia hereditaria) , migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, déficits de aprendizaje, memoria y atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina, discinesia tardía, accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, depresión, estrés, estado psicótico, esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunitarias o cáncer; o

en donde la enfermedad es dolor, dolor neuropático, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor, alodinia y/o hiperalgesia o alodinia mecánica.