Derivados de benzacepina útiles como antagonistas de la vasopresina.

Compuesto de benzacepina representado por la fórmula general (1):

**Fórmula**

en la que R1 es un grupo de (1-1):

(1-1) un grupo -CO-(CH2)n-COR2 en el que n es un número entero de 1 a 4, R2 es (2-1) un grupo hidroxi; (2-2) ungrupo alcoxi C1-6 sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi, un grupo alcanoílo C2-6, un grupo alcanoiloxi C2-6, ungrupo alcoxicarboniloxi inferior en el que la porción alcoxi es un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un grupocicloalquiloxicarboniloxi, o 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il; o (2-3) un grupo amino sustituido opcionalmente con ungrupo hidroxialquilo C1-6; o su sal.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11172829.

Solicitante: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 9, KANDA-TSUKASACHO 2-CHOME, CHIYODA-KU TOKYO 101-8535 JAPON.

Inventor/es: TOMOHIRA, YUSO, YAMADA, KEIGO, KONDO, KAZUMI, MIYAMURA,Shin, MATSUDA,Takakuni, MENJO,Yasuhiro, TOMOYASU,Takahiro, KATO,Yusuke.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/55 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
  • A61P7/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D223/16 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 223/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen un átomo nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › Benzacepinas; Benzacepinas hidrogenadas.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

PDF original: ES-2431515_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de benzacepina útiles como antagonistas de la vasopresina. 5 La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de benzacepina y a una preparación farmacéutica.

Antecedentes de la técnica El tolvaptán, representado por la fórmula (2) a continuación, es un compuesto conocido y se da a conocer en, por 10 ejemplo, la patente US nº 5.258.510 (Ejemplo nº 1.199) .

Es conocido que el tolvaptán resulta útil como antagonista de la vasopresina, presentando una eficacia acuarética (Circulation 107:2690-2696, 2003) . Sin embargo, debido a su baja solubilidad en agua, el tolvaptán adolece de problemas debido a que resulta pobremente absorbido por el tracto gastrointestinal y sus formas de dosificación y vías de administración son limitadas. Desde el punto de vista del tratamiento médico, se desea el desarrollo de un nuevo fármaco que pueda mantener durante un periodo de tiempo prolongado el nivel en sangre de tolvaptán, permitiendo producir los efectos farmacéuticos deseados.

La patente US nº 5.622.947 A se refiere a antagonistas de la vasopresina y describe los ésteres de metionina y valina de tolvaptán.

Exposición de la invención Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo compuesto de benzacepina que presente unas propiedades excelentes, tales como el mantenimiento del nivel en sangre de tolvaptán, durante un periodo de tiempo prolongado, permitiendo proporcionar los efectos farmacéuticos deseados.

Se han llevado a cabo investigaciones exhausitvas para superar el problema mencionado anteriormente y a partir de las mismas se ha descubierto que los compuestos de benzacepina representados por la fórmula general (1) presentan excelentes propiedades, tales como el mantenimiento de efectos farmacéuticos del principio activo tolvaptán durante un periodo de tiempo prolongado en el cuerpo. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en los resultados mencionados anteriormente.

La presente invención proporciona los compuestos de benzacepina siguientes, y preparaciones farmacéuticas que contienen los compuestos mostrados en los ítems 1 a 4, a continuación.

Ítem 1. Compuesto de benzacepina representado por la fórmula general (1) . 40

en la que R1 es un grupo de (1-1) :

(1-1) un grupo -CO- (CH2) n-COR2 en el que n es un número entero de 1 a 4, R2 es (2-1) un grupo hidroxi; (2-2) un grupo alcoxi C1-6 sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi, un grupo alcanoílo C2-6, un grupo alcanoiloxi C2-6, un grupo alcoxicarboniloxi inferior en el que la porción alcoxi es un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un grupo cicloalquiloxicarboniloxi, o 5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4-il; o (2-3) un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo hidroxialquilo C1-6; o su sal.

Ítem 2. Compuesto según el ítem 1, en el que, en la fórmula (1) , R1 es un grupo -CO- (CH2) n-COOH en el que n es un número entero de 1 a 4, o su sal.

Ítem 3. Preparación farmacéutica que comprende el compuesto de benzacepina del ítem 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y un diluyente y/o portador farmacológicamente aceptable.

Ítem 4. Preparación farmacéutica según el ítem 3 que es utilizada como un vasodilatador, fármaco hipertensor, agente acuarético, o inhibidor de la agregación plaquetaria.

A continuación se proporcionan unos ejemplos específicos de grupos de fórmula general (1) .

En la presente memoria, el término "inferior" se refiere a "C1-6", a menos que se indique lo contrario.

Los ejemplos de grupos alcanoílo C2-6 incluyen grupos alcanoílo C2-6 ramificados o lineales, tales como acetilo, npropionilo, n-butirilo, isobutirilo, n-pentanoilo, terc-butilcarbonilo, y n-hexanoilo.

Los ejemplos de grupos alcanoiloxi C2-6 incluyen grupos alcanoiloxi C2-6 ramificados o lineales, tales como grupo acetiloxi, n-propioniloxi, n-butiriloxi, isobutiriloxi, n-pentanoiloxi, terc-butilcarboniloxi, y n-hexanoiloxi.

Los ejemplos de grupos alcoxicarboniloxi incluyen grupos alcoxicarboniloxi en los que la porción alcoxi es un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, tal como metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, n-propoxicarboniloxi, isopropoxicarboniloxi, n-butoxicarboniloxi, isobutoxicarboniloxi, terc-butoxicarboniloxi, sec-butoxicarboniloxi, npentiloxicarboniloxi, neopentiloxicarboniloxi, n-hexiloxicarboniloxi, isohexiloxicarboniloxi, y 3-metil pentiloxicarboniloxi.

Los ejemplos de grupos cicloalquiloxicarboniloxi incluyen grupos cicloalquiloxicarboniloxi en los que la porción cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-8, tal como ciclopropiloxicarboniloxi, ciclobutiloxicarboniloxi, ciclopentiloxicarboniloxi, ciclohexiloxicarboniloxi, cicloheptiloxicarboniloxi, y ciclooctiloxicarboniloxi.

Los ejemplos de grupos cicloalquilcarbonilo incluyen grupos cicloalquilcarbonilo en los que la porción cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-8, tal como ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, cicloheptilcarbonilo, y ciclooctilcarbonilo.

Los ejemplos de grupos alcoxi C1-6 incluyen grupos alcoxi C1-6 lineales o ramificados, tales como metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, isohexiloxi, y 3-metilpentiloxi.

Los ejemplos de hidroxialquilo C1-6 incluyen grupos alquilo C1-6 lineales o ramificados que presentan uno a tres grupos hidroxi, tales como hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 4hidroxibutilo, 3, 4-dihidroxibutilo, 1, 1-dimetil-2-hidroxietilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 3, 3-dimetil-3-hidroxipropilo, 2-metil-3-hidroxipropilo, y 2, 3, 4-trihidroxibutilo.

Los ejemplos de grupos alquilo C1-6 incluyen grupos alquilo C1-6 lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, y 3metilpentilo.

Los ejemplos de átomos de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.

Los ejemplos de grupos alquilamino C1-6 incluyen grupos amino sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-6 ramificados o lineales, tales como metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-n-butilamino, di-n-pentilamino, di-nhexilamino, N-metil-N-etilamino, N-etil-N-n-propilamino, N-metil-N-n-butilamino, y N-metil-N-n-hexilamino.

Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo inferior incluyen grupos alcoxicarbonilo en los que la porción alcoxi es un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, npentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, isohexiloxicarbonilo, y 3-metilpentiloxicarbonilo.

Los ejemplos de anillos heterocíclicos saturados de 6 miembros formados por enlace de R3 y R4 entre sí, junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan R3 y R4, directamente o mediante un átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno incluyen piperazina, piperidina, morfolina, y similares.

Los ejemplos de grupos hidroxialcoxi C1-6 incluyen grupos hidroxialcoxi que presentan uno o dos grupos hidroxi, siendo la porción alcoxi un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, tal como hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi, 1-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 4-hidroxibutoxi, 5-hidroxipentiloxi, 6-hidroxihexiloxi, 1, 1-dimetil-2-hidroxietoxi, y 2-metil-3hidroxipropoxi.

Los ejemplos de grupos alquilcarbonilo incluyen grupos alquilcarbonilo en los que la porción alquilo es un grupo alquilo C1-20 lineal o ramificado, tal como metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, nbutilcarbonilo, isobutilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo,

neopentilcarbonilo, n-hexilcarbonilo, isohexilcarbonilo, 3-metilpentilcarbonilo, n-heptilcarbonilo, n-octilcarbonilo, nnonilcarbonilo, n-decilcarbonilo, n-undecilcarbonilo, n-dodecilcarbonilo, n-tridecilcarbonilo, n-tetradecilcarbonilo, npentadecilcarbonilo, n-hexadecilcarbonilo, n-heptadecilcarbonilo, n-octadecilcarbonilo, n-nonadecilcarbonilo, y nicosilcarbonilo.

Los ejemplos de grupos arilcarbonilo incluyen fenilcarbonilo, (1- o 2-) naftilcarbonilo, y similares.

Los ejemplos de grupos furilcarbonilo incluyen (2- o 3-) furilcarbonilo.

Los ejemplos de grupos alquilo inferior alcoxicarbonilo inferior incluyen grupos alcoxicarbonilalquilo en los que la porción alcoxi es un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, y la porción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de benzacepina representado por la fórmula general (1) :

en la que R1 es un grupo de (1-1) :

(1-1) un grupo -CO- (CH2) n-COR2 en el que n es un número entero de 1 a 4, R2 es (2-1) un grupo hidroxi; (2-2) un grupo alcoxi C1-6 sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi, un grupo alcanoílo C2-6, un grupo alcanoiloxi C2-6, un grupo alcoxicarboniloxi inferior en el que la porción alcoxi es un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un grupo cicloalquiloxicarboniloxi, o 5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4-il; o (2-3) un grupo amino sustituido opcionalmente con un grupo hidroxialquilo C1-6; o su sal.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (1) , R1 es un grupo -CO- (CH2) n-COOH en el que n es un número entero de 1 a 4, o una sal del mismo.

3. Preparación farmacéutica que comprende el compuesto de benzacepina según la reivindicación 1 o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente y/o portador farmacológicamente aceptable. 20

4. Preparación farmacéutica según la reivindicación 3 que se utiliza como vasodilatador, fármaco hipotensor, agente acuarético o inhibidor de la agregación plaquetaria.


 

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