Derivados de [4-(1-amino-etil)-ciclohexil]-metil-amina y [6-(1-amino-etil)-tetrahidro-piran-3-il]-metil-amina como antibacterianos.

Un compuesto de la fórmula I**Fórmula**

en la que

R1 representa alcoxi o halógeno;

U, V y W cada uno representa CH, o uno de U, V y W representa N y los otros representan cada uno CH;

A representa CH2 u O;

G es CH≥CH-E, en la que E representa un grupo fenilo mono o di-sustituido con halógeno, o G es un grupo de unade las fórmulas siguientes

en las que Z representa CH o N, Q representa O ó S y K representa O o S;

o una sal de tal compuesto.

Derivados de [4- (1-amino-etil) -ciclohexil]-metil-amina y [6- (1-amino-etil) -tetrahidro-piran-3-il]-metil-amina como antibacterianos La presente invención se refiere a derivados de [4- (1-amino-etil) -ciclohexil]-metil-amina y [6- (1-amino-etil) -tetrahidro

piran-3-il]-metil-amina, a una composición farmacéutica antibacteriana que los contiene y al uso de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas) . Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles eficaces contra varios patógenos humanos y veterinarios que incluyen, entre otros, bacterias grampositivas y gramnegativas aerobias y anaerobias y micobacterias.

El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva sobre los microorganismos para producir mecanismos de resistencia basados genéticamente. La medicina moderna y el comportamiento socioeconómico exacerban el problema del desarrollo de resistencias creando situaciones de crecimiento lento para microbios patógenos, por ejemplo en articulaciones artificiales, y manteniendo los reservorios huésped a largo plazo, por ejemplo en pacientes inmunocomprometidos.

En ambientes hospitalarios, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., y Pseudomonas aeruginosa, fuentes principlaes de infecciones, se han vuelto resistentes a múltiples fármacos y por lo tanto son difíciles, si no imposible, de tratar:

-S. aureus es resistente a º-lactámidos, las quinolonas y ahora incluso a la vancomicina;

-S. pneumoniae se está volviendo resistente a los antibióticos de penicilina o quinolona e incluso a los nuevos 20 macrólidos;

-los Enteroccocci son resistentes a quinolona y vancomicina y los antibióticos de º-lactámidos son ineficaces contra estas cepas;

-las Enterobacteriacea son resistentes a cefalosporinas y quinolona;s

-P. aeruginosa es resistente a º-lactámidos y a quinolonas.

Además, la incidencia de cepas gramnegativas resistentes a múltiples fármacos tales como Enterobacteriacea y Pseudomonas aeruginosa, está aumentando de forma constante y los nuevos organismos emergentes como Acinetobacter spp., que se han seleccionado durante la terapia con los antibióticos actualmente usados, se están convirtiendo en un problema real en el ambientes hospitalarios. Por lo tanto, existe una gran necesidad médica denuevos agentes antibacterianos que dominen a los bacilos gramnegativos resistentes a múltiples farmacos tales como A. baumannii, especies E. coli productoras de ESBL y Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa (Clinical Infections Diseases (2006) , 42657-68) .

Además, se está reconociendo cada vez más que los microorganismos que causan infecciones persistentes son agentes causantes o cofactores de enfermedades crónicas severas como úlceras pépticas o enfermedades cardíacas.

El docimento WO 2006/134378 describe notablemente compuestos antibacterianos de las fórmulas (A1) y (A2)

en las que Z3, Z6 y Z7 son C o N siempre que cuando Z3, Z6 o Z7 es N entonces R2a, R2C o R2d está ausente; R2a, R2b, R2C y R2d pueden cada uno representar independientemente (particularmente) H, flúor, cloro o alcoxi (C1-C6) ; “

--” es un enlace o está ausente; Z es CH o N cuando “---” es un enlace, o Z es O o NH cuando “---” está ausente; U1 puede representar CRaRb-CRcRd, donde Ra, Rb, Rc y Rd pueden representar cada uno independientemente H o alquilo (C1-C6) ; M puede representar particularmente el grupo

en el que Y particularmente puede ser CH2 u O; U2 particularmente puede representar NH-CH2; R particularmente puede representar arilo o héteroarilo que puede ser substituido opcionalmente en carbono; y cualquiera de L, U1, M, U2 y R puede ser substituido opcionalmente en carbono por uno a tres sustituyentes seleccionados de (particularmente) halo, oxo o amino. Sin embargo, el documento WO 2006/134378 no divulga específicamente ningún compuesto que tiene un grupo amino unido al radical U1.

Los documentos WO 2006/137485, WO 2007/138974 y WO 2008/009700 describen compuestos antibacterianos similares basados en un patrón recurrente 1H-quinolin-2-ona, 1H-quinoxalin-2-ona o 1H-[1, 5]naftiridin-2-ona. Una vez más no se describen ningunos compuestos de este tipo que tiene un grupo amino unido a la cadena media en estos documentos.

Además, el documento EP 1 900 732 divulga derivados 2-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-1- (2H) -ilo o 2-oxoquinoxalim

1 (2H) -ilo como derivados de antibióticos. Un ejemplo de los compuestos específicos descritos en el presente documento es el compuesto del Ejemplo 388, que tiene la estructura siguiente:

Como para los demás documentos mencionados en lo que antecede, en el documento EP 1 900 732 no se ha descrito ningún compuesto de este tipo que tenga un grupo amino unido a la cadena de en medio. 20 La presente invención proporciona otros compuestos antibacterianos basados en un motivo 1H-quinolin-2-ona, 1Hquinoxalin-2-ona, 1H-[1, 5]naftiridin-2-ona o 1H-[1, 8]naftiridin-2-ona. Varias realizaciones de la invención se presentan como sigue: i) La invención se refiere en primer lugar a compuestos de fórmula I

en la que R1 representa alcoxi o halógeno; U, V y W cada uno representa CH, o uno de U, V y W representa N y los otros representan cada uno CH; A representa CH2 u O; G es CH=CH-E, donde E representa un grupo fenilo mono o di-sustituido con halógeno (particularmente flúor) , o G

es un grupo de una de las fórmulas siguientes en las que Z representa CH o N, Q representa O o S y K representa O o S;

y a sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula I.

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de varias fracciones químicas para los compuestos de acuerdo con la invención y se pretende que se apliquen de forma uniforme a lo largo de la especificación y las reivindicaciones, a menos que una definición que establezca expresamente lo contrario proporcione una definición más amplia o más ajustada:

- El término “alquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. El término “alquilo (C1-Cx) ” (siendo x un número entero) se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono.

- El término “alcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi saturado de cadena lineal o

ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El término “alcoxi (C1-Cx) ” se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono.

- El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor o cloro.

En este texto, un enlace interrumpido por una línea ondulada muestra un punto de unión del radical dibujado al resto 25 de la molécula. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación es el grupo 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazina-6-ilo.

La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición de bases y/o ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicas. Puede consultarse “Salt selection for basic drugs”, int. J. Pharm. (1986) , 33, 201-217.

Además, la expresión “temperatura ambiente” como se usa en el presente documento se refiere a una temperatura de 25°C.

A menos que se use con respecto a las temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de un valor numérico “X” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos el 10% de X hasta X más el 10% de X, y, preferentemente, a un intervalo que se extiende desde X menos el 5% de X hasta X más el 5%

de X. En el caso particular de las temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de una temperatura “Y” se refiere en la presente solciitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C a Y más 10°C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5°C hasta Y más 5°C.

ii) Por tanto, la invención se refiere particularmente a compuestos de fórmula I de acuerdo con la realización i) que son tales que U representa CH y que G es CH=CH-E, donde E representa... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

en la que R1 representa alcoxi o halógeno; U, V y W cada uno representa CH, o uno de U, V y W representa N y los otros representan cada uno CH; A representa CH2 u O; G es CH=CH-E, en la que E representa un grupo fenilo mono o di-sustituido con halógeno, o G es un grupo de una

de las fórmulas siguientes en las que Z representa CH o N, Q representa O ó S y K representa O o S;

o una sal de tal compuesto.

2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que U representa CH, G es CH=CH-E en donde E representa un grupo fenilo mono o di-sustituido con halógeno, o G es un grupo de la fórmula en la que Z representa CH o N y Q representa O o S;

o una sal de tal compuesto.

3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

U, V y W cada uno representa CH, o U y W cada uno representa CH y V representa N, ó U y V cada uno representa CH y W representa N, o también U representa N y V y W cada uno representa CH; y R1 es metoxi o etoxi; o una sal de tal compuesto.

4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que también es un compuesto de la Formula ICE

en la que 5 R1 representa alcoxi o flúor;

U, V y W cada uno representa CH, o U representa CH, uno de V y W representa N y el otro representa CH, o también U representa N y V y W cada uno representa CH; A representa CH2 u O; G es CH=CH-E en en la que E representa un grupo fenilo disustituido con halógeno, o G es un grupo de una de las

fórmulas siguientes en las que Z representa CH o N y Q representa O o S; y una sal de tal compuesto.

5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 representa metoxi; o 15 una sal de tal compuesto.

6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A representa CH2; o una sal de tal compuesto.

7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A representa O; o una sal de tal compuesto.

8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que G es un grupo de la fórmula en la que Z representa CH o N y Q representa O o S;

o una sal de tal compuesto.

9. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que G representa 3-oxo-3, 4dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3, 4, 4a, 8a-tetrahidro-2H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3, 4, 4a, 8atetrahidro-2H-pirido[3, 2-b][1, 4]oxazin-6-ilo, 2, 3-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-ilo o 2- (2, 5-difluoro-fenil) -vinilo;

o una sal de tal compuesto.

10. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que está seleccionado de los siguientes:

- 6- (trans-{4-[ (1R) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-1-il) -etil]-ciclohexilamino}-metil) -4H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3ºna; -6- (trans-{4-[ (1R) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-1-il) -etil]-ciclohexilamino}-metil) -4H-pirido[3, 2-b][1, 4]oxazin

3. ona;

-6- ({ (3R, 6S) -6-[ (1S) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-1-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4H-pirido[3, 2b][1, 4]oxazin-3-ona; -1- ( (2S) -2-amino-2-{ (2S, 5R) -5-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-tetrahidro-piran-2-il}-etil) -7-metoxi-1H-quinolin-2

ona; -6- ({ (3R, 6S) -6-[ (1S) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-1-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4H-pirido[3, 2

b][1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ({ (3R, 6S) -6-[ (1S) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-[1, 5]naftiridin-1-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4Hpirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona; -6- ({ (3R, 6S) -6-[ (1S) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-[1, 5]naftiridin-1-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4H

pirido[3, 2-b][1, 4]oxazin-3-ona;

-6- ({ (3R, 6S) -6-[ (1S) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-[1, 5]naftiridin-1-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4Hbenzo[1, 4]oxazin-3-ona; y -6- ({ (3R, 6S) -6-[ (1S) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinoxalin-1-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4H

pirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona; -6- ({ (3R, 6S) -6-[ (1S) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-[1, 8]naftiridin-1-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4H

pirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ({ (3R, 6S) -6-[ (1S) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-[1, 8] naftiridin-1-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4Hpirido[3, 2-b][1, 4]oxazin-3-ona; -1- ( (1S) -2-amino-2-{2S, 5R) -5-[ (2, 3-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-etil) -7

metoxi-1H-[1, 8]naftiridin-2-ona.

30. 1- ( (1R) -2-amino-2-{4-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-ciclohexil}-etil) -7-metoxi-1H-quinolin-2-ona;

o una sal de tal compuesto.

11. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que está seleccionado de los siguientes:

- 6- (trans-{4-[ (1R) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-1-il) -etil]-ciclohexilamino}-metil) -4H-pirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3ºna;

-6- (trans-{4-[ (1R) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-1-il) -etil]-ciclohexilamino}-metil) -4H-pirido[3, 2-b][1, 4]oxazin3-ona;

- 6- ({ (3R, 6S) -6-[ (1S) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-1-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4H-pirido[3, 2

b][1, 4]oxazin-3-ona;

- 1- ( (2S) -2-amino-2-{ (2S, 5R) -5-[ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino]-tetrahidro-piran-2-il}-etil) -7-metoxi-1H-quinolin-240 ona;

- 6- ({ (3R, 6S) -6-[ (1S) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-1-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4H-pirido[3, 2

b][1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ({ (3R, 6S) -6-[ (1S) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-[1, 5]naftiridin-1-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4H

pirido[3, 2-b][1, 4]tiazin-3-ona;

-6- ({ (3R, 6S) -6-[ (1S) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-[1, 5]naftiridin-1-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4Hpirido[3, 2-b][1, 4]oxazin-3-ona; -6- ({ (3R, 6S) -6-[ (1S) -1-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-[1, 5]naftiridin-1-il) -etil]-tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4Hbenzo[1, 4]oxazin-3-ona; y

- 6- ({ (3R, 6S) -6-