Derivados de 1,2,5-tiazolidina útiles para el tratamiento de condiciones mediadas por proteínas tirosina fosfatasas (PTPASA).

Un compuesto de la fórmula

en donde

R1 es hidrógeno, -C(O)R5,

-C(O)NR6R7 o -C(O)OR8 en los cuales

R5 y R6 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o

alquilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno,

cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi y heterociclilo; R7 y R8 son, independientemente uno de otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o alquilo

sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno,

cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi y heterociclilo; R2, R3 y R4 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, alquiltiono,

sulfonilo, carboxi libre o esterificado, carbamoilo, sulfamoilo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo o (C1-8)alquilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes

seleccionados del grupo consistente de halógeno, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo,

nitro, ciano, carboxi libre o esterificado, arilo, ariloxi, ariltio, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, heterociclilo y heterocicliloxi; o

R2 y R3 combinados son alquileno el cual junto con los átomos de anillo al cual están unidos forma un anillo fusionado de 5 a 7 miembros con la condición de que R2 y R3 están enlazados a átomos de carbono adyacentes uno a otro;

o R2 y R3 combinados junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un anillo aromático o heteroaromático fusionado de 5 a 6 miembros con la condición de que R2 y R3 están enlazados a átomos de carbono adyacentes uno a otro;

X es hidrógeno, fluoro, ciano, o carboxi libre o esterificado; o

X es -NR9C(O)R10, -NR9C(O)OR11, -NR9S(O)2R12, -(CH2)mS(O)2R13, -OS(O)2R14 o- OnC(O)NR15R16 en los cuales R9 es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo o sulfonilo.

Derivados de 1, 2, 5-tiazolidina útiles para el tratamiento de condiciones mediadas por proteínas tirosina fosfatasas (PTPASA)

La presente invención se relaciona con derivado de tiazolidinona, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, métodos para hacer tales compuestos para uso en métodos de condiciones de tratamiento mediadas por proteína tirosina fosfatasas.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención provee compuestos de la fórmula en donde R1 es hidrógeno, -C (O) R5, -C (O) NR6R7 o -C (O) OR8 en los cuales R5 y R6 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o alquilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi y heterociclilo;

R7 y R8 son, independientemente uno de otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o alquilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi y heterociclilo;

R2, R3 y R4 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, carboxi libre o esterificado, carbamoilo, sulfamoilo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo o (C1-8) alquilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi libre o esterificado, arilo, ariloxi, ariltio, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, heterociclilo y heterocicliloxi; o R2 y R3 combinados son alquileno el cual junto con los átomos de anillo al cual están unidos forma un anillo fusionado de 5 a 7 miembros con la condición de que R2 y R3 están enlazados a átomos de carbono adyacentes uno a otro; o R2 y R3 combinados junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un anillo aromático o heteroaromático fusionado de 5 a 6 miembros con la condición de que R2 y R3 están enlazados a átomos de carbono adyacentes uno a otro;

X es hidrógeno, fluoro, ciano, o carboxi libre o esterificado; o X es -NR9C (O) R10, -NR9C (O) OR11, -NR9S (O) 2R12, - (CH2) mS (O) 2R13. -OS (O) 2R14 o -OnC (O) NR15R16 en los cuales R9 es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo o sulfonilo;

R10, R11, R12, R13 y R14 son, independientemente uno de otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o (C1-8) alquilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi libre o esterificado, arilo, ariloxi, ariltio, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, heterociclilo y heterocicliloxi; o R10, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, -NR17R18 en los cuales R17 y R18 son, independientemente uno de otro, hidrógeno; alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; o R17 y R18 combinados son alquileno el cual junto con el átomo de nitrógeno al cual está enlazado forma un anillo de 4 a 7 miembros;

R15 y R16 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo;

o R15 y R16 combinados son alquileno el cual junto con el átomo de nitrógeno al cual está enlazado forma un anillo de 4 a 7 miembros;

m y n son, independientemente uno de otro, cero o un entero de 1; o C-X es reemplazado por nitrógeno;

Y es CH2, O o S;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las proteínas tirosina fosfatasas (PTPasas) , en particular, los compuestos de la fórmula (I) inhiben la PTPasa-1 B (PTP-1B) y la PTPasa de células T (TC PTP) y, así, pueden emplearse para el tratamiento de condiciones mediadas por la actividad de PTPasa. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser empleados en el tratamiento de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, obesidad, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, condiciones que acompañan la diabetes tipo 2, incluyendo dislipidemia, por ejemplo hiperlipidemia e hipertrigliceridemia, aterosclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, tumores de células adiposas y carcinomas tales como liposarcomas, dislipidemia y otros trastornos donde está indicada la resistencia a la insulina. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser empleados para el tratamiento del cáncer (tal como cáncer de próstata o seno) , osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas e infecciosas, y enfermedades que involucran inflamación y el sistema inmune.

Más abajo se listan definiciones de diversos términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos a medida que se usan a lo largo de la especificación a menos que de alguna otra manera se limiten en casos específicos bien sea individualmente o como parte de un grupo más grande. En general, siempre que un grupo alquilo sea referido como parte de la estructura, también se entiende un grupo alquilo opcionalmente sustituido.

De acuerdo con lo anterior, el término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos hidrocarburo no sustituidos o sustituidos de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono. Grupos alquilo no sustituidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4, 4-dimetilpentilo, octilo y similares. Grupos alquilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: halógeno, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi libre o esterificado, arilo, ariloxi, ariltio, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, heteroaraloxi, heterociclilo y heterocicliloxi incluyendo indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo y similares.

El término "alquilo inferior" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores tal como se describe anteriormente que tienen de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.

El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "alquenilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tienen al menos 2 átomos de carbono y contienen un doble enlace carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren grupos que tienen de 2 a 8 átomos de carbono.

El término "alquinilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tienen al menos dos átomos de carbono y contienen un enlace triple carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren grupos que tienen de 2 a 8 átomos de carbono.

El término "alquileno" se refiere a un puente en cadena recta de 3-6 átomos de carbono conectado por enlaces sencillos, por ejemplo, - (CH2) x-, donde x es 3-6, el cual puede ser interrumpido con uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, S (O) , S (O) 2 o NR", en donde R" pueden ser hidrógenos, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, acilo, carbamoilo, sulfonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo y similares; y el alquileno puede estar sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, carboxi libre o esterificado, carbamoilo, sulfamoilo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo o (C18) alquilo sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi libre o esterificado,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula en donde R1 es hidrógeno, -C (O) R5, -C (O) NR6R7 o -C (O) OR8 en los cuales R5 y R6 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o alquilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi y heterociclilo;

R7 y R8 son, independientemente uno de otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o alquilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi y heterociclilo;

R2, R3 y R4 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, carboxi libre o esterificado, carbamoilo, sulfamoilo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo o (C1-8) alquilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi libre o esterificado, arilo, ariloxi, ariltio, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, heterociclilo y heterocicliloxi; o R2 y R3 combinados son alquileno el cual junto con los átomos de anillo al cual están unidos forma un anillo fusionado de 5 a 7 miembros con la condición de que R2 y R3 están enlazados a átomos de carbono adyacentes uno a otro; o R2 y R3 combinados junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un anillo aromático o heteroaromático fusionado de 5 a 6 miembros con la condición de que R2 y R3 están enlazados a átomos de carbono adyacentes uno a otro;

X es hidrógeno, fluoro, ciano, o carboxi libre o esterificado; o X es -NR9C (O) R10, -NR9C (O) OR11, -NR9S (O) 2R12, - (CH2) mS (O) 2R13, -OS (O) 2R14 o- OnC (O) NR15R16 en los cuales R9 es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo o sulfonilo;

R10, R11, R12, R13 y R14 son, independientemente uno de otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o (C1-8) alquilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi libre o esterificado, arilo, ariloxi, ariltio, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, heterociclilo y heterocicliloxi; o R10, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, -NR17R18 en los cuales R17 y R18 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; o R17 y R18 combinados son alquileno el cual junto con el átomo de nitrógeno al cual está enlazado forma un anillo de 4 a 7 miembros;

R15 y R16 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; o R15 y R16 combinados son alquileno el cual junto con el átomo de nitrógeno al cual está enlazado forma un anillo de 4 a 7 miembros;

m y n son, independientemente uno de otro, cero o un entero de 1; o C-X es reemplazado por nitrógeno;

Y es CH2, O o S;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es CH2;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la fórmula en donde R1 es hidrógeno, -C (O) R5, -C (O) NR6R7 o -C (O) OR8 en los cuales R5 y R6 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o alquilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi y heterociclilo;

R7 y R8 son, independientemente uno de otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o alquilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi y heterociclilo;

R2, R3 y R4 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, carboxi libre o esterificado, carbamoilo, sulfamoilo, amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo o (C1-8) alquilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi libre o esterificado, arilo, ariloxi, ariltio, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, heterociclilo y heterocicliloxi; o R2 y R3 combinados son alquileno el cual junto con los átomos de anillo al cual están unidos forma un anillo fusionado de 5 a 7 miembros; o R2 y R3 combinados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo aromático o heteroaromático fusionado de 5 a 6 miembros;

X es ciano; o X es -NR9C (O) R10, -NR9C (O) OR11, -NR9S (O) 2R12, - (CH2) mS (O) 2R13 o -OS (O) 2R14 en los cuales R9 es hidrógeno o alquilo inferior;

R10, R11, R12, R13 y R14 son, independientemente uno de otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o (C1-8) alquilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi libre o esterificado, arilo, ariloxi, ariltio, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, heterociclilo y heterocicliloxi; o R10, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, -NR17R18 en los cuales R17 y R18 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo o heterociclilo; o R17 y R18 combinados son alquileno el cual junto con el átomo de nitrógeno al cual está enlazado forma un anillo de 4 a 7 miembros;

m es cero; o C-X es reemplazado por nitrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde X es ciano; o X es -NR9S (O) 2R12 o -OS (O) 2R14 en los cuales R9 es hidrógeno o alquilo inferior;

R12 y R14 son, independientemente uno de otro, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o (C1-8) alquilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, hidroxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, aciloxi, alcoxi, alquiloxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi libre o esterificado, arilo, ariloxi, ariltio, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, heterociclilo y heterocicliloxi;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R9 es hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R12 y R14 son, independientemente uno de otro, arilo monocíclico o C (1-4) alquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R1 es hidrógeno o -C (O) R5 en los cuales R5 arilo monocíclico;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R2, R3 y R4 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, hidroxi, arilo monocíclico, C (1-4) alcoxi o C (14) alquilo opcionalmente sustituido con al menos un halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R9 es hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R12 y R14 son, independientemente uno de otro, arilo monocíclico o C (1-4) alquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R1 es hidrógeno o -C (O) R5 en los cuales R5 arilo monocíclico;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es seleccionado del grupo consistente de:

5. (4-Bencil-2-hidroxifenil) -1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona;

5. [2-Hidroxi-4- (3-hidroxibencil) -fenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[2-Hidroxi-4- (3-metoxibencil) -fenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[4- (2-Fluoro-3-trifluorometilbencil) -2-hidroxifenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-benzonitrilo; 5-[4- (2-Fluorobencil) -2-hidroxifenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5- (2-Hidroxi-4-naftalen-2-ilmetilfenil) -1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[2-Hidroxi-4- (3-trifluorometilbencilfenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[2-Hidroxi-4- (2-metilbencil) fenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[4- (4-Fluorobencil) -2-hidroxifenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; Ácido 3-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-benzoico metil éster; 5- (4-Bifenil-3-ilmetil-2-hidroxifenil) -1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[4- (3-Fluoro-4-metilbencil) -2-hidroxifenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[2-Hidroxi-4- (4-metilbencil) fenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[2-Hidroxi-4- (4-hidroxibencil) fenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[4- (3-Fluorobencil) -2-hidroxifenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[4- (4-tert-Butilbencil) -2-hidroxifenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[4-{2-Bencenosulfonilmetilbencil) -2-hidroxifenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[2-Hidroxi-4- (3-metilbencil) fenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; Ácido {2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-carbámico tert-butil éster; N-{2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-C-fenil-metanosulfonamida; N-{2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-bencenosulfonamida; Ácido etanosulfónico {2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-amida; Ácido propano-1-sulfónico {2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-amida; Ácido butano-1-sulfónico {2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-amida; C-Ciclohexil-N-{2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-metanosulfonamida; N-{2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-metanosulfonamida; N-{2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-4-isopropilbencenosulfonamida; N-{2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-aminosulfonamida; N-{3-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-naftalen-2-il}-metanosulfonamida; N-{2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-acetamida; 4-tert-Butil-N-{2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-benzamida; N-{2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-benzamida;

5. [4- (4-Etilpiridin-2-ilmetil) -2-hidroxifenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona;

5. [4- (6-Metoxipiridin-2-ilmetil) -2-hidroxifenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5- (2-Hidroxi-4-piridin-2-ilmetilfenil) -1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[2-Hidroxi-4- (2-metanosulfonilbencil) -fenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; N-{2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-N-metilmetanosulfonamida; 5-[2-Hidroxi-4- (2-metanosulfonilmetilbencil) -fenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-{4- (3-Metansulfonilfenil) metil-2-hidroxifenil}-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; C-{2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-N, N-dimetilmetanosulfonamida; Ácido metanosulfónico 2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazoldin-2-il) -bencil]-fenil éster; Ácido metanosulfónico 3-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-naftalen-2-il éster; Ácido metanosulfónico 2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-naftalen-1-il éster; Ácido metanosulfónico 2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4-metilfenil éster; Ácido metanosulfónico 1-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-naftalen-2-il éster; Ácido metanosulfónico 2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4-metoxifenil éster; Ácido metanosulfónico 2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-6-metilfenil éster; Ácido etanosulfónico 2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4-metilfenil éster; Ácido propano-1-sulfónico 2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4-metilfenil éster; Ácido metanosulfónico 4-cloro-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil éster; Ácido metanosulfónico 2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-5-metilfenil éster; Ácido metanosulfónico 4-cloro-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-6-metilfenil éster; Ácido etanosulfónico 2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil éster; Ácido propano-1-sulfónico 2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil éster; 5-[4- (2-Fluoro-4-metilbencil) -2-hidroxifenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 3-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-N-metilbenzamida sal de potasio; Ácido 3-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-benzoico sal de dipotasio; Ácido 2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-benzoico; 5-[4- (2, 5-Difluorobencil) -2-hidroxifenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[4- (3-Etilbencil) -2-hidroxifenil]-1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5- (2-Hidroxi-4-fenoxifenil) -1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona sal de potasio; 2-Hidroxi-6-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-benzonitrilo; 2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4-trifluorometilbenzonitrilo; 2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4-metilbenzonitrilo; 2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-6-metil-benzonitrilo;

2. [3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4-trifluorometilbenzonitrilo;

5. (2-Hidroxi-4-fenilsulfanilfenil) -1, 1-dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -fenilsulfanil]-4-trifluorometilbenzonitrilo; 2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -fenilsulfanil]-6-trifluorometilbenzonitrilo; Ácido metanosulfónico 2-[3-dietilcarbamoiloxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil éster; Ácido metanosulfónico 2-[3-isopropoxicarboniloxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil éster; N-{4-Cloro-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-metanosulfonamida; N-{2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4-metilfenil}-metanosulfonamida; N-{4-Fluoro-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-metanosulfonamida; N-{4-Fluoro-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-bencenosulfonamida; Ácido etanosulfónico {4-fluoro-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-amida; Ácido propano-2-sulfónico {4-fluoro-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-amida; Ácido propano-1-sulfónico {2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4-metilfenil}-amida; N-{4-Fluoro-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-C-fenil-metanosulfonamida; Ácido etanosulfónico {4-cloro-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-amida; Ácido propano-2-sulfónico {4-cloro-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-amida; Ácido propano-1-sulfónico {4-cloro-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-amida; Ácido etanosulfónico {4-cloro-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-6-metilfenil}-amida; N-{2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-6-metilfenil}-metanosulfonamida; N-{2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4, 6-dimetilfenil}-metanosulfonamida; Ácido etanosulfónico {2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-6-metilfenil}-amida; Ácido propano-1-sulfónico {2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-6-metilfenil}-amida; Ácido etanosulfónico {2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4, 6-dimetilfenil}-amida; N-{4-Cloro-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-6-metilfenil}-metanosulfonamida; N-{4-Cloro-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-6-metilfenil}-metanosulfonamida; N-{2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-5-metilfenil}-metanosulfonamida; N-{2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-6-metoxifenil}-metanosulfonamida; N-{5-Cloro-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-metanosulfonamida; Ácido etanosulfónico {2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4-metilfenil}-amida; Ácido metanosulfónico 4-etil-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil éster; Ácido metanosulfónico 4-tert-butil-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil éster; Ácido dietilcarbámico 2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4-metilfenil éster; Ácido etanosulfónico {4-etil-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-amida;

Ácido propano-1-sulfónico {4-etil-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-amida; N-{4-Etil-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-metanosulfonamida; N-{4-Bencil-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencilfenil}metanosulfonamida; N-{3-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-bifenil-4-il}-metanosulfonamida; N-{2-[3-Hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4-metoxifenil}-metanosulfonamida; Ácido etanosulfónico {2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4-metoxifenil}-amida; Ácido propano-1-sulfónico {2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4-metoxifenil}-amida; Ácido metanosulfónico 5-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-7-metilindan-4-il éster; Ácido metanosulfónico 6-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-indan-5-il éster; N-{2-[4- (1, 1-dioxido-4-oxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -3-hidroxibencil]-1, 4-dimetilfenil}sulfamida; N-{2-[4- (1, 1-dioxido-4-oxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -3-hidroxibencil]-1-metil-4-clorofenil}sulfamida; N-{2-[4- (1, 1-dioxido-4-oxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -3-hidroxibencil]-4-etilfenil}sulfamida; Ácido metanosulfónico 2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-6-isopropilfenil éster; Ácido metanosulfónico 2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-5-metilo fenil éster; Ácido metanosulfónico 2-cloro-6-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil éster; Ácido metanosulfónico 5-cloro-2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil éster; Ácido metanosulfónico 2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-5-metoxifenil éster; Ácido metanosulfónico 2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-6-metoxifenil éster; N-{2-Cloro-6-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-fenil}-metanosulfonamida; Ácido metanosulfónico 2-[3-hidroxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4, 6-dimetilfenil éster; Ácido benzoico 5-bencil-2- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -fenil éster; Ácido benzoico 5- (2-metanosulfoniloxibencil) -2- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -fenil éster; Ácido benzoico 5- (2-metanosulfoniloxi-5-metilbencil) -2- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -fenil éster; Ácido benzoico 5- (2-metanosulfonilamino-5-metilbencil) -2- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -fenil éster; Ácido benzoico 5- (2-metanosulfonilaminobencil) -2- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -fenil éster; Ácido benzoico 5-[2- (benzoilmetanosulfonilamino) -5-metilbencil]-2- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -fenil éster; Ácido benzoico 5-[2- (benzoilmetanosulfonilamino) -bencil]-2- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -fenil éster; Ácido 2-Amino-3-metilbutírico 5- (2-metanosulfoniloxi-bencil) -2- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -fenil éster; Ácido benzoico 5- (5-cloro-2-metanosulfonilamino-3-metilbencil) -2- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -fenil éster; Ácido benzoico 5- (2-metanosulfonilamino-3, 5-dimetilbencil) -2- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -fenil éster; Ácido 2-Amino-3-metilbutírico 5- (2-metanosulfoniloxi-5-metilbencil-2- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -fenil éster; Ácido benzoico 5- (2-metanosulfoniloxi-3, 5-dimetilbencil) -2- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -fenil éster; Ácido metanosulfónico 2-[3-metoxicarboniloxi-4- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -bencil]-4-metilfenil éster;

Ácido 2-Amino-3-metilbutírico 5- (2-metanosulfonilamino-bencil) -2- (1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -fenil éster;

2. (1, 1-dioxido-4-oxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il) -5-{2-