Derivados antifúngicos de triazol, método para la preparación de los mismos y composición farmacéutica que contiene los mismos.

Un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en donde,

Ar es un fenilo sustituido con al menos un halógeno o un haloalquilo de C1-C4;

R1 es hidrógeno, flúor o alquilo de C1-C4;

R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C4, nitro, ciano, amino, hidroxi, -NR5R6, -CONR5R6, -CH2-CO-R5, -CH2-OCO-R5, -CO-R5, -COOR5, -C(≥NR5)NHR7, -C(≥NR7)OR7, -SOZR7, -NR5SO2R7 o aril-alquilo de C1-C4, el grupo arilo es fenilo o naftilo sin sustituir o sustituido con al menos un halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4,nitro, ciano, hidroxi o hidroximetilo, en donde R4 puede representar dos o más sustituyentes independientemente seleccionados de los sustituyentes anteriormente mencionados;

X es alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, o alquinilo de C2-C4 sin sustituir o sustituido con al menos un halógeno; O; NR2; CONR2; R2-O; R2-NR3; R2-OR3, R2-CO-R3; o Q-P insaturado o sustituido con O o alquilo de C1-C4; Q es un enlazador, CO o alquilo de C1-C4, y P es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno u oxígeno; y A, B, D, E y G son cada uno independientemente nitrógeno o carbono fusionados para formar un grupo fenilo, piridina, pirimidina o triacina, que está opcionalmente fusionado con X para formar un anillo,

en el que

R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, -COCF3 o el aril-alquilo de C1-C4 definido para R2;

R6 es hidrógeno, CONH2, -COCH3, -CN, o (alquilo de C1-C4)-NH2;

R7 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, o el aril-alquilo de C1-C4 definido para R2; y

Z es 0, 1 o 2.

Derivados antifúngicos de triazol, método para la preparación de los mismos y composición farmacéutica que contiene los mismos 5

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados antifúngicos de triazol, un método para la preparación de los mismos, y una composición farmacéutica que contiene los mismos como principio activo.

Antecedentes de la invención Los pacientes que tiene inmunidad reducida tales como los que se someten a terapia química contra el cáncer, se recuperan de trasplantes de órganos, y padecen SIDA están en gran riesgo de infección fúngica, principalmente por

patógenos oportunistas tales como Candida spp., Aspergillus spp., y Cr y ptococcus neoformans. Los antifúngicos disponibles en el mercado no son eficaces en tales casos debido a los problemas de toxicidad y el estrecho espectro de actividad.

Se han desarrollado un número de compuestos antifúngicos, por ejemplo, derivados de triazol administrables por vía oral representados por fluconazol (patente en GB No. 2099818) , itraconazol (patente en EE UU No. 4.267.179) y voriconazol (patente EP No. 0440372) . Sin embargo, ninguno de ellos muestra actividad inhibidora lo suficientemente eficaz para controlar los hongos oportunistas que causan infección letal en tales pacientes descritos anteriormente.

Muchos de los antifúngicos convencionales tienen una estructura que comprende un triazol que tiene un sustituyente heterocíclico adicional. Se divulgan, por ejemplo, derivados de triazol que tienen: un isoxazol de cinco miembros (patente EP No. 0241232) ; un grupo triazolona (Patente EP No. 0659751) ; y un anillo pirazol (patente japonesa No. 3415865 y publicación de patente internacional No. WO 2001/79196) .

El documento D1 (patente EP No. 0548553) divulga la producción y uso de compuestos azoles ópticamente activos que son útiles como agentes antifúngicos. El documento D2 (patente EP No. 0667346) proporciona procesos para la preparación de compuestos antifúngicos y sus intermedios.

Sin embargo, los derivados convencionales divulgados en las patentes mencionadas anteriormente no son 35 completamente satisfactorios en el tratamiento de la infección fúngica grave.

Compendio de la invención Según esto, es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto de triazol novedoso que tenga actividad antifúngica contra varios patógenos, o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para preparar tal compuesto.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento de 45 una infección fúngica que comprenda dicho compuesto, o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) , o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde,

Ar es fenilo sustituido con al menos un halógeno o un haloalquilo de C1-C4; R1 es hidrógeno, flúor o alquilo de C1-C4; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4,

cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C4, nitro, ciano, amino, hidroxi, -NR5R6, -CONR5R6, -CH2-CO-R5, -CH2-OCO-R5, CO-R5, -COOR5, -C (=NR5) NHR7, -C (=NR7) OR7, -SOZR7, -NR5SO2R7 o aril-alquilo de C1-C4, el grupo arilo es fenilo o naftilo sin sustituir o sustituido con al menos un halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, haloalcoxi de C1C4, nitro, ciano, hidroxi o hidroximetilo, en donde R4 puede representar dos o más sustituyentes independientemente seleccionados de los sustituyentes anteriormente mencionados;

X es alquilo de C1-C4, alquenilo de C1-C4, o alquinilo de C1-C4 insaturado o sustituido con al menos un halógeno; O; NR2; CONR2; R2-O; R2-NR3; R2-OR3, R2-CO-R3; o Q-P insaturado o sustituido con O o alquilo de C1-C4; Q es un enlazador, CO o alquilo de C1-C4, y P es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno u oxígeno; y

A, B, D, E y G son cada uno independientemente nitrógeno o carbono fusionados para formar un grupo fenilo, piridina, pirimidina o triacina, que está opcionalmente fusionado con X para formar un anillo,

en el que R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, -COCF3 o el aril-alquilo de C1-C4 definido para R2;

R6 es hidrógeno, -CONH2, -COCH3, -CN, o - (alquilo de C1-C4) -NH2;

R7 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, o el aril-alquilo de C1-C4 definido para R2; y

Z es 0, 1 o 2.

Descripción detallada de la invención Entre los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se prefieren esos en donde:

Ar es fenilo sustituido con al menos un halógeno o haloalquilo de C1-C4;

R1 es hidrógeno, flúor o alquilo de C1-C4;

R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C4, nitro, ciano, amino o hidroxi, en donde R4 puede representar dos o más sustituyentes independientemente seleccionados de los sustituyentes anteriormente mencionados;

X es alquilo de C1-C4 o alquenilo de C1-C4 sin sustituir o sustituido con halógeno; O; NR2; CONR2; R2-O; R2-NR3; R2-OR3, R2-CO-R3; o Q-P sin sustituir o sustituido con O o alquilo de C1-C4, Q es un enlazador, CO o alquilo de C1-C4, y P es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno u oxígeno;

A, B, D, E y G son cada uno independientemente nitrógeno o carbono fusionados para formar un grupo fenilo, piridina, pirimidina o triacina, que está opcionalmente fusionado con X para formar un anillo.

Los compuestos más preferidos de fórmula (I) según la presente invención son:

1) 1- (4-clorofenil) -3- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4il) imidazolidin-2-ona; 2) 4- ( (E) -2- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-Difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4

il) vinil) benzonitrilo, 3) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- (4-fluorobencilamino) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 4) (2R, 3R) -3- (4- (4-Clorobencilamino) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 5) (2R, 3R) -3- (4- (4-Clorofenilamino) metil) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 6) (2R, 3R) -3- (4- (4-Bromofenilamino) metil) -1H-pirazol-1-il) -2- (2 , 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 7) (2R, 3R) -3- (4- (4-Nitrofenilamino) metil) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 8) (2R, 3R) -3- (4- (4-Clorofenil) (metil) amino) metil) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1

il) butan-2-ol; 9) (2R, 3R) -3- (4- (4-Bromofenil) (metil) amino) metil) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1il) butan-2-ol; 10) (2R, 3R, E) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- (4-fluorobencilidenamino) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2ºl; 11) N- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-Difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4-il) -4fluorobenzamida; 12) 4-Cloro-N- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4-il) benzamida; 13) 4-Cloro-N- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4-il) -Nmetilbenzamida;

14) N- (4-Clorofenil) -1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -N-metil-1H-pirazol4-carboxamida; 15) (4-Clorofenil) -1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4il) metanona; 16) 1- (4-Clorofenil) -2- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4ilamino) etanona, 17) 1- (2, 2-Dietoxietil) -1- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4il) -3- (4-fluorofenil) urea; 18) 3- (4-Clorofenil) -1- (2, 2-dietoxietil) -1- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2il) -1H-pirazol-4-il) urea; 19) 1- (2, 2-Dietoxietil) -1- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4il) -3- (4-trifluorometil) fenil) urea; 20) 3- (4-Terc-butilfenil) -1- (2, 2-dietoxietil) -1- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan2-il) -1H-pirazol-4-il) urea; 21) 3- (2, 4-Diclorofenil)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde,

Ar es un fenilo sustituido con al menos un halógeno o un haloalquilo de C1-C4;

10 R1 es hidrógeno, flúor o alquilo de C1-C4;

R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4,

cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C4, nitro, ciano, amino, hidroxi, -NR5R6, -CONR5R6, -CH2-CO-R5, -CH2

OCO-R5, -CO-R5, -COOR5, -C (=NR5) NHR7, -C (=NR7) OR7, -SOZR7, -NR5SO2R7 o aril-alquilo de C1-C4, el grupo

15 arilo es fenilo o naftilo sin sustituir o sustituido con al menos un halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-

C4, haloalcoxi de C1-C4, nitro, ciano, hidroxi o hidroximetilo, en donde R4 puede representar dos o más

sustituyentes independientemente seleccionados de los sustituyentes anteriormente mencionados;

X es alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, o alquinilo de C2-C4 sin sustituir o sustituido con al menos un

20 halógeno; O; NR2; CONR2; R2-O; R2-NR3; R2-OR3, R2-CO-R3; o Q-P insaturado o sustituido con O o alquilo de

C1-C4; Q es un enlazador, CO o alquilo de C1-C4, y P es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que

contiene al menos un átomo de nitrógeno u oxígeno; y

A, B, D, E y G son cada uno independientemente nitrógeno o carbono fusionados para formar un grupo fenilo,

25 piridina, pirimidina o triacina, que está opcionalmente fusionado con X para formar un anillo,

en el que

R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, -COCF3 o el aril-alquilo de C1-C4 definido para R2;

30

R6 es hidrógeno, CONH2, -COCH3, -CN, o (alquilo de C1-C4) -NH2;

R7 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, o el aril-alquilo de C1-C4 definido para R2; y

35 Z es 0, 1 o 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:

el alquilo de C1-C4 es metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo;

40

el haloalquilo de C1-C4 es trifluorometilo, triclorometilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, yodometilo,

difluorometilo, diclorometilo, 2-cloroetilo, 2, 2-dicloroetilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, pentacloroetilo, 2-fluoroetilo, 2, 2

difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-cloropropilo, 3, 3-dicloropropilo, 3, 3, 3-tricloropropilo,

2, 2, 3, 3, 3-pentacloropropilo, 3-fluoropropilo, 3, 3-difluoropropilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, 2, 2, 3, 3-tetrafluoropropilo,

45 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4-clorobutilo, 4-fluorobutilo, 4-yodobutilol, o 4-bromobutilo;

el cicloalquilo de C3-C6 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;

el alcoxi de C1-C4 es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi;

50

el haloalcoxi de C1-C4 es trifluorometoxi, fluorometoxi, 2-cloroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2, 2-difluoroetoxi, 2-yodoetoxi,

2, 2-difluoroetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 3-fluoropropoxi, 3-cloropropoxi, 2, 2, 3, 3

tetrafluoropropoxi, 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, 4-fluorobutoxi o 4-clorobutoxi;

55 el halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo; y

el aril-alquilo de C1-C4 es un grupo alquilo de C1-C4 que tiene un sustituyente fenilo o naftilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C4, nitro, ciano, amino o hidroxi, en donde R4 puede representar dos o más sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes mencionados anteriormente.

4. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

1) 1- (4-clorofenil) -3- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol4-il) imidazolidin-2-ona; 2) 4- ( (E) -2- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-Difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4-il) vinil)

benzonitrilo, 3) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- (4-fluorobencilamino) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 4) (2R, 3R) -3- (4- (4-Clorobencilamino) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 5) (2R, 3R) -3- (4- ( ( (4-Clorofenilamino) metil) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan

2. ol; 6) (2R, 3R) -3- (4- ( ( (4-Bromofenilamino) metil) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1il) butan-2-ol; 7) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( ( (4-nitrofenil) amino) metil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1il) butan-2-ol; 8) (2R, 3R) -3- (4- ( ( (4-Clorofenil) (metil) amino) metil) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1il) butan-2-ol; 9) (2R, 3R) -3- (4- ( ( (4-Bromofenil) (metil) amino) metil) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol1-il) butan-2-ol; 10) (2R, 3R, E) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (E) - (4-fluorobenciliden) amino) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1il) butan-2-ol; 11) N- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-Difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4-il) -4fluorobenzamida; 12) 4-Cloro-N- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4-il) benzamida; 13) 4-Cloro-N- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4-il) -Nmetilbenzamida; 14) N- (4-Clorofenil) -1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -N-metil-1Hpirazol-4-carboxamida; 15) (4-Clorofenil) (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4il) metanona; 16) 1- (4-Clorofenil) -2- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol4-ilamino) etanona, 17) 1- (2, 2-Dietoxietil) -1- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1Hpirazol-4-il) -3- (4-fluorofenil) urea; 18) 3- (4-Clorofenil) -1- (2, 2-dietoxietil) -1- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1il) butan-2-il) -1H-pirazol-4-il) urea; 19) 1- (2, 2-Dietoxietil) -1- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1Hpirazol-4-il) -3- (trifluorometil) fenil) urea; 20) 3- (4-Terc-butil) fenil) -1- (2, 2-dietoxietil) -1- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1il) butan-2-il) -1H-pirazol-4-il) urea; 21) 3- (2, 4-Diclorofenil) -1- (2, 2-dietoxietil) -1- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1il) butan-2-il) -1H-pirazol-4-il) urea; 22) 1- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-Difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4-il) -3- (4fluorofenil) -1H-imidazol-2 (3H) -ona; 23) 1- (4-Clorofenil) -3- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol4-il) -1H-imidazol-2 (3H) -ona; 24) 1- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-Difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4-il) -1H-3- (4trifluorometil) fenil) imidazol-2 (3H) -ona; 25) 1- (4-Terc-butilfenil) -3- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1Hpirazol-4-il) -1H-imidazol-2 (3H) -ona; 26) 1- (2, 4-Diclorofenil) -3- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1Hpirazol-4-il) -1H-imidazol-2 (3H) -ona; 27) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (4- (4-fluorofenil) piperazin-1-il) metil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol1-il) butan-2-ol; 28) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (4- (4-nitrofenil) piperazin-1-il) metil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol1-il) butan-2-ol; 29) (2R, 3R) -3- (4- ( (4- (4-Clorofenil) piperazin-1-il) metil) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) 1- (1H-1, 2, 4-triazol1-il) butan-2-ol; 30) (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-Difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4-il) (4- (4fluorofenil) piperazin-1-il) metanona;

31) (4- (4-Clorofenil) piperazin-1-il) (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) 1H-pirazol-4-il) metanona; 32) (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-Difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4-il) (4- (4nitrofenil) piperazin-1-il) metanona; 33) (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-Difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -N- (4-fluorofenil) -3-metil-1Hpirazol-4-carboxamida; 34) N- (4-Clorofenil) - (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -3-metil-1Hpirazol-4-carboxamida; 35) N- (4-Clorofenil) -1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -N, 3-dimetil1H-pirazol-4-carboxamida; 36) (4- (4-Clorofenil) piperazin-1-il) (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) 3-metil-1H-pirazol-4-il) metanona; 37) (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-Difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -3-metil-1H-pirazol-4-il) (4- (4

nitrofenil) piperazin-1-il) metanona; 38) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- (4-fluorofenetil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 39) (2R, 3R) -3- (4- (4-Clorofenetil) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 40) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (E) -4-fluoroestiril) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 41) (2R, 3R) -3- (4- ( (E) -4-Cloroestiril) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 42) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (E) -4-nitroestiril) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol, 43) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -3- (4- ( (E) -4-trifluorometil) estiril) -1H-pirazol-1-il) butan

2. ol; 44) (2R, 3R) -3- (4- ( (E) -3, 4-Dicloroestiril) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 45) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (4-fluorofenil) etinil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 46) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (2, 4-difluorofenil) etinil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2

ol, 47) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (4-fluoro-3-metilfenil) etinil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1il) butan-2-ol; 48) 4- ( (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-Difluorofenil) -3-hidroxi- (4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4

il) etinil) benzonitrilo; 49) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- (4-fluorobencil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 50) (2R, 3R) -3- (4- (4-Clorobencil) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 51) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (E) -2- (piridin-2-il) vinil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2

ol, 52) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (E) -2- (piridin-3-il) vinil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2ºl; 53) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (E) -2- (pirazin-2-il) vinil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2ºl; 54) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (E) -2- (6-metilpiridin-2-il) vinil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1il) butan-2-ol; 55) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (E) -2- (5-nitropiridin-2-il) vinil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1il) butan-2-ol; 56) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (E) -2- (3-metil-5-nitropiridin-2-il) vinil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4triazol-1-il) butan-2-ol; 57) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (E) -2- (6-nitropiridin-3-il) vinil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1il) butan-2-ol; 58) 5- ( (E) -2- (1- ( (2R, 3R) -3- (2, 4-Difluorofenil) -3-hidroxi-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-il) -1H-pirazol-4il) vinil) nicotinonitrilo; 59) (2R, 3R) -3- (4- ( (E) -2- (5-Cloropiridin-2-il) vinil) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1

il) butan-2-ol; 60) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- (piridin-2-iletinil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 61) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- (piridin-3-iletinil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 62) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (5-nitropiridin-2-il) etinil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2

ol; 63) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (6-nitropiridin-3-il) etinil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2ºl; 64) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- ( (3-metil-5-nitropiridin-2-il) etinil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1il) butan-2-ol; 65) (2R, 3R) -3- (4- ( (5-Cloropiridin-2-il) etinil) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan

2. ol; 66) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- (quinolin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; 67) (2R, 3R) -2- (2, 4-Difluorofenil) -3- (4- (quinoxalin-3-il) -1H-pirazol-1-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; y 68) (2R, 3R) -3- (4- (Benzofuran-2-il) -1H-pirazol-1-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol.

5. Un método para preparar el compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1, que comprende los pasos de: dejar que un compuesto de fórmula (II) reaccione con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (IV) ; y convertir el compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (I) :

en donde Ar, A, B, D, E, G, X, R1, R2, R3 y R4 tienen los mismos significados como se han descrito en la reivindicación 1; y

Y es -NO2, -B (OH) 2, -B (OC (CH3) 2) 2, -CHO, Cl, Br, I, -CH2Cl, -CH2Br, -CO2H, -NH2, -COCl, -CH=CH2, o -C?CH. 10

6. El método de la reivindicación 5, en donde la base es una base inorgánica seleccionada del grupo que consiste en hidruro de sodio (NaH) , carbonato de potasio (K2CO3) y metóxido de sodio (NaOMe) o una base orgánica seleccionada del grupo que consiste en trietilamina y 1, 8-diazabiciclo[5, 4, 0]undec-7-eno (DBU) .

7. Una composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones fúngicas que comprende el compuesto, o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como principio activo.