Derivado de oxadiazol activo sobre 1-fosfato de esfingosina (S1P).

Un compuesto de ácido 3-[6-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,

2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil]propanoico

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivado de oxadiazol activo sobre 1-fosfato de esfingosina (S1P)

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de oxadiazol que tiene actividad farmacológica, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de diversos 5 trastornos.

El 1-fosfato de esfingosina (E1P) es un mediador lípido bioactivo formado mediante la fosforilación de esfingosina por esfingosinas quinasas y se encuentra en niveles elevados en la sangre. Es producido y secretado por un cierto número de tipos de células, que incluyen las de origen hematopoyético como plaquetas y mastocitos (Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273 (42) :27104; Sanchez and Hla 2004, J Cell Biochem 92:913) . Tiene una amplia gama de 10 acciones biológicas, que incluyen la regulación de la proliferación celular, diferenciación, movilidad, vascularización y activación de células inflamatorias y plaquetas (Pyne and Pyne 2000, Biochem J. 349: 385) . Han sido descritos cinco subtipos de receptor sensible a S1P, S1P1 (Edg-1) , 81P2 (Edg-5) , S1P3 (Edg-3) , S1P4 (Edg-6) , y S1P5 (Edg-8) que forman parte de la familia de genes de diferenciación endotelial acoplada a proteína G de receptores (Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265, Sanchez and Hla 2004 J Cellular Biochemistr y , 92:913) . Estos cinco receptores muestran expresión de mRNA diferenciada, siendo ampliamente expresado S1P1-3, el S1P4 es expresado en tejidos linfoides y hematopoyéticos y S1P5 principalmente en el cerebro y en menor grado en el bazo. Señalizan a través de diferentes subconjuntos de proteínas G para favorecer una diversidad de respuestas biológicas (Kluk and Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72, Sanchez and Hla 2004, J Cellular Biochem 92:913) .

Las funciones propuestas para el receptor de S1P1 incluyen el tráfico de linfocitos, inducción/supresión de citoquinas y efectos sobre células endoteliales (Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560) . Los agonistas del receptor de S1P1 han sido usados en un cierto número de modelos autoinmunes y animales trasplantados, incluidos modelos de encefalomelitis autoinmune experimental (EAE) DMS, para reducir la sensibilidad de la enfermedad inducida (Brinkman et al 2003 JBC 27721453; Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70; Webb et al2004 J

NeuroimmunoI153:108; Rausch et al2004 J Magn Reson Imaging 20:16) . Esta actividad se informa que está mediada por el efecto de agonistas de S1P1 sobre la circulación de linfocitos a través del sistema linfático. El tratamiento con agonistas de S1P1 da lugar al secuestro de linfocitos en órganos linfoides secundarios como los nódulos linfáticos, inducido una linfopenia periférica reversible en modelos de animales (Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037, Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758; Sanna et al 2004 JBC 279:13839) . Los datos publicados sobre los agonistas sugieren que el tratamiento con el compuesto induce una pérdida del receptor de S1P1 a partir de la internalización vía de superficie celular (Graler and Goetzl 2004 FA8EB J 18:551; Matloubian et al 2004 Nature 427:355; Jo et al 2005 Chem Bio 12:703) y esta reducción del receptor de S1P1 sobre las células inmunes es lo que contribuye a la reducción del movimiento de células T desde los nódulos linfáticos para volver a la corriente sanguínea.

La detección de genes S1P1 provoca mortalidad embriónica. Los experimentos para examinar la función del receptor de S1P1 en la migración y tráfico de linfocitos han incluido las transferencia adoptiva de células T deficientes en S1P1 marcado en ratones de tipo salvaje irradiados. Estas células mostraron una salida reducida desde órganos linfoides secundarios (Matloubian et al 2004 Nature 427:355) .

Al S1P1 se le ha atribuido también una función en la modulación de la unión de células endoteliales (Allende et al

2003 102:3665, Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646) . Con respecto a esta acción endotelial, los agonistas de S1P1 se ha informado que tienen un efecto sobre los nódulos linfáticos aislados que puede contribuir a una función moduladora de trastornos inmunes. Los agonistas de S1P1 provocaron un cierre de las puertas extromales endoteliales de los senos linfáticos que drenan los nódulos linfáticos y previenen la salida de linfocitos (Wei wt a12005, Nat. Immunology 6:1228) .

El compuesto inmunosupresor FTY720 (documento JP11080026-A) se ha mostrado que reduce los linfocitos en circulación en animales y el hombre tienen una actividad moduladora en modelos de animales de trastornos inmunes y reduce las velocidades de remisión en la esclerosis múltiple de remisión recurrente (Brinkman et al 2002 JBC 277:21453, Mandala et al 2002 Science 296:346, Fujino et al 2003 J Pharmacology and Experimental Therapeutics 305:45658, Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019, Webb et al 2004 J Neuroimmunology 153:108.

Morris et al 2005 Eur J Immunol 35:3570. Chiba 2005 Pharmacology and Therapeutics 108:308, Kahan et al 2003, Transplantation 76: 1079, Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335: 1124) . Este compuesto es un profármaco que es fosforilado in vivo por esfingosina quinasas para proporcionar una molécula que tiene actividad agonista en los receptores S1P1, S1P3, S1P4 y S1P5. Unos estudios clínicos han demostrado que el tratamiento con FTY720 da lugar a bradicardia en las primeras 24 horas de tratamiento (Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124) . La 55 bradicardia se cree que es debida al agonismo en el receptor de S1P3, basado en un cierto número de experimentos basados en células y en animales. Estos incluyen el uso de animales aturdidos con S1P3 que, al contrario que los ratones de tipo salvaje, no demuestran bradicardia a continuación de la administración de FTY720 y el uso de compuestos selectivos de S1P1 (Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 14:3501, Sanna et al 2004 JBC 279:13839, Koyrakh et al2005 American J Transplantation 5:529) .

Por tanto, hay una necesidad de compuestos agonistas de receptores S1P1 con selectividad sobre S1P3 que se 5 puede esperar que muestren una tendencia reducida a inducir bradicardia.

Las siguientes solicitudes de patente describen derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1: WO 03/105771, WO 05/058848, WO 06/047195, WO 06/100S33, WO 06/115188, WO 06/131336, WO 07/024922 y W007/116866.

Las siguientes solicitudes de patentes describen derivados de tetrahidroisoquinolinilo-oxadiazol como agonistas de receptores de S1P: WO 06/064757, WO 06/001463, WO 04/113330.

Cooke et aI., (Annual Reports in Medicinal Chemistr y , 2007, vol 42, pag. 245-263) identifican la necesidad de agonistas de S1P1 selectivos y describe compuestos que son selectivos en el receptor de S1P1 sobre el receptor de S1P3.

Se ha encontrado una clase estructuralmente nueva de compuestos que proporciona agonistas del receptor de S1P1.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto de ácido 3-[6- (5-{3-ciano-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4ºxadiazol-3-il) -5-metil-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinil]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

Debe entenderse que el compuesto de la invención puede contener grupos tanto ácidos como básicos y, por lo tanto puede existir como un ion híbrido a ciertos valores del pH.

La invención incluye cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster o sal de éster del compuesto de la invención que, tras una administración al receptor, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito o residuo activo del mismo.

El compuesto de la invención puede formar sales. Se apreciará que para ser usadas en medicina, las sales del compuesto de la invención deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables serán 25 evidentes para los expertos en la técnica e incluyen las descritas en la publicación J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19, como sales por adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales por adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye en su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas. Las sales se prepararán también a partir de bases farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas,... [Seguir leyendo]