Compuestos terapéuticos.

Un compuesto que tiene la estructura

o su sal farmacéuticamente aceptable,

en la que:

Y es

A es -(CH2)6-, cis -CH2CH≥CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, en la que 1 o 2 átomos de carbono pueden estarreemplazados por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m yo es 1, 2, 3 o 4, y en la que un CH2 puede estar reemplazado por S u O;

J es C≥O, CHOH, CHF, CHCl, CHBr, o CHCN; y

B es 4-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenilo, 4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-iI)fenilo, 4-(1-hidroxi-2-metilpropil)fenilo, 4-(1-hidroxibutil)fenilo, 4-(1-hidroxiheptil)fenilo, 4-(1-hidroxihexil)fenilo, 4-(1-hidroxipentil)fenilo, 4-(1-hidroxipropil)fenilo, 4-(3-hidroxi-2-metilheptan-2-il)fenilo, 4-(3-hidroxi-2-metiloctan-2-il)fenilo, 1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 3-(hidroxi(1-propilciclobutil)metil)fenilo, 4-(1-hidroxi-5,5-dimetilhexil)fenilo, 4-(hidroxi(1-propilciclobutil)metil)fenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-hexilfenilo, 4-(1-hidroxi-2-feniletil)fenilo, 4-(1-hidroxi-3-fenilpropil)fenilo,4-(1-hidroxiciclobutil)fenilo, 4-(2-ciclohexil-1-hidroxietil)fenilo, 4-(3-ciclohexil-1-hidroxipropil)fenilo, 4-(ciclohexil(hidroxi)metil)fenilo, 4-(ciclohexilmetil)fenilo, o 4-(hidroxi(fenil)metil)fenilo.

Compuestos terapéuticos Solicitud relacionada Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EEUU nº de serie 61/034.866, presentada el 7 de 5 marzo de 2008, y la solicitud no provisional de EEUU nº de serie 12/394.697, presentada el 27 de febrero de 2009.

Antecedentes de la invención Los agentes hipotensivos oculares son útiles para el tratamiento de una serie de diversos trastornos hipertensivos oculares, tales como episodios hipertensivos oculares tras una trabeculectomía quirúrgica y con láser, glaucoma, y como auxiliares prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por una presión intraocular elevada. Basándose en su etiología, el glaucoma ha sido clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o agudo, o crónico por cierre angular. El glaucoma secundario surge de enfermedades oculares preexistentes, tales como uveitis, tumor intraocular o una catarata extendida.

Las causas subyacentes del glaucoma primario todavía no son conocidas. La presión intraocular elevada es debida a la obstrucción de la salida del humor acuoso. En el glaucoma crónico de ángulo abierto, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está obstruido. En el glaucoma agudo o crónico por cierre angular, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado, y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada al canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia adelante contra el ángulo, y puede producir bloqueo pupilar y por tanto desencadenar un ataque agudo. Los ojos con ángulos de la cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques agudos de glaucoma por cierre angular de diferentes grados de gravedad.

El glaucoma secundario está provocado por cualquier interferencia en el flujo del humor acuoso desde la cámara posterior hacia la cámara anterior y, después, hacia el canal de Schlemm. Una enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede impedir la salida acuosa provocando una sinequia posterior completa en el iris abombado y

puede taponar con exudados el canal de drenaje. Otras causas habituales son los tumores intraoculares, las cataratas extendidas, la oclusión de la vena central de la retina, los traumatismos del ojo, los procedimientos quirúrrgicos y la hemorragia intraocular.

Considerando conjuntamente todos los tipos, el glaucoma se produce en aproximadamente 2% de todas las personas mayores de 40 años y puede ser asintomático durante años antes de avanzar hacia la rápida pérdida de la visión. En los casos en los que la cirugía no está indicada, los antagonistas de !-adrenorreceptores tópicos han sido tradicionalmente los fármacos elegidos para tratar el glaucoma.

En la actualidad, ciertos eicosanoides y sus derivados están disponibles en el mercado para su uso en el tratamiento del glaucoma. Los eicosanoides y sus derivados incluyen numerosos compuestos importantes desde el punto de vista biológico, tales como las prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados del ácido prostanoico que tienen la siguiente fórmula estructural:

Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y de los sustituyentes sobre el anillo alicílico del esqueleto del ácido prostanoico. Otra clasificación se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicados por el subíndice numérico después del tipo genérico de prostaglandina (por ejemplo, prostaglandina E1 (PGE1) , prostaglandina E2 (PGE2) ) , y en la configuración de los sustituyentes alicíclicos indicados por ∀ o ! (por ejemplo, prostaglandina F2∀ (PGF2!) ) .

El análogo de prostaglandina E mostrado a continuación se describe en los siguientes documentos: patente de EEUU nº 5.462.968; patente de EEUU nº 5.698.598; y patente de EEUU nº 6.090.847.

Otros agonistas de EP2 selectivos se describen en la solicitud de patente de EEUU nº de serie 11/009298, presentada el 10 de diciembre de 2004 (ahora patente nº 7.091.231, expedida el 15 de agosto de 2006) . Se cree que los agonistas selectivos de prostaglandinas EP2 tienen varios usos médicos. Por ejemplo, la patente de EEUU nº

6.437.146 indica el uso de agonistas selectivos de prostaglandinas EP2 para tratar o prevenir la inflamación y el dolor

de articulaciones y músculos (por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritris, artritis gotosa, artritis juvenil, etc.) , trastornos inflamatorios de la piel (por ejemplo, quemaduras solares, quemaduras, eccema, dermatitis, etc.) , trastornos inflamatorios del ojo (por ejemplo, conjuntivitis, etc.) , trastornos pulmonares en los que está implicada la inflamación (por ejemplo, asma, bronquitis, enfermedad del colombófilo, pulmón del granjero, etc.) , trastornos del tracto gastrointestinal asociados con la inflamación (por ejemplo, úlcer aftosa, enfermedad de Crohn,

gastritis atrófica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, ileitis regional, síndrome del intestino irritable, etc.) , gingivitis, inflamación, dolor y tumescencia después de una operación o lesión, pirexia, dolor y otros trastornos asociados con la inflamación, enfermedad alérgica, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, polimiositis, tendinitis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre reumática, síndrome de Sjgren, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes de tipo I, complicaciones diabéticas (microangiopatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, etc.) , síndrome nefrótico, anemia aplásica, miastenia grave, uveitis, dermatitis por contacto, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer, disfunción renal (nefritis, síndrome nefrítico, etc.) , disfunción hepática (hepatitis, cirrosis, etc.) , disfunción gastrointestinal (diarrea, enfermedad del intestino inflamatoria, etc.) , choque, enfermedad ósea caracterizada por un metabolismo óseo anómalo, tal como osteoporosis (en especial, osteoporosis postmenopáusica) , hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedad ósea de Paget, osteolisis, hipercalcemia de malignidad con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, periodonritis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia por cáncer, calculosis, litiasis (en especial, urolitiasis) , carcinoma sólido, glomerulonefritis proliferativa mesangial, edema (por ejemplo, edema cardíaco, edema cerebral, etc.) , hipertensión tal como hipertensión maligna o similares, tensión premenstrual, cálculos urinarios, oliguria tal como la provocada por insuficiencia aguda o crónica, hiperfosfaturia, o similares.

La patente de EEUU nº 6.710.072 indica el uso de agonistas de EP2 para el tratamiento o la prevención de “la osteoporosis, estreñimiento, trastornos renales, disfunción sexual, calvicie, diabetes, cáncer y en trastornos de regulación inmunológica, … diversas enfermedades patofisiológicas que incluyen infarto de miocardio agudo, trombosis vascular, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva, y angina de pecho”.

El documento US-A-2005/0176800 se refiere a compuestos de pirrolidina sustituidos y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Se indica que los compuestos descritos en este documento son útiles para el tratamiento de una diversidad de enfermedades y trastornos que incluyen el asma y la hipertensión.

El documento WO-A-2007/140136 se refiere a derivados de ciclopentano y su uso para el tratamiento de diversos trastornos hipertensivos oculares, tales como el glaucoma.

Sumario de la invención En la presente se describen compuestos útiles para tratar el glaucoma, la enfermedad inflamatoria del intestino, la calvicie, la estimulación del crecimiento del pelo, y la estimulación de la conversión de pelo velloso a pelo terminal. Los propios compuestos se describen a continuación.

Descripción de la invención En la presente se describe un compuesto que tiene la estructura o su sal farmacéuticamente aceptable;

A es - (CH2) 6-, cis -CH2CH=CH- (CH2) 3-, o -CH2C#C- (CH2) 3-, en la que 1 o 2 átomos de carbono pueden estar reemplazados por S u O; o A es - (CH2) m-Ar- (CH2) o-, en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y 5 o es 1, 2, 3 o 4, y en la que un CH2 puede estar reemplazado por S u O;

J es C=O, CHOH, CHF, CHCl, CHBr, o CHCN; y

B es 4- (1-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) fenilo, 4- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-iI) fenilo, 4- (1-hidroxi-2-metilpropil) fenilo, 4- (1hidroxibutil)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que: 5 Y es A es - (CH2) 6-, cis -CH2CH=CH- (CH2) 3-, o -CH2C#C- (CH2) 3-, en la que 1 o 2 átomos de carbono pueden estar reemplazados por S u O; o A es - (CH2) m-Ar- (CH2) o-, en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y

o es 1, 2, 3 o 4, y en la que un CH2 puede estar reemplazado por S u O;

J es C=O, CHOH, CHF, CHCl, CHBr, o CHCN; y

B es 4- (1-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) fenilo, 4- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-iI) fenilo, 4- (1-hidroxi-2-metilpropil) fenilo, 4- (1hidroxibutil) fenilo, 4- (1-hidroxiheptil) fenilo, 4- (1-hidroxihexil) fenilo, 4- (1-hidroxipentil) fenilo, 4- (1-hidroxipropil) fenilo, 4 (3-hidroxi-2-metilheptan-2-il) fenilo, 4- (3-hidroxi-2-metiloctan-2-il) fenilo, 1-hidroxi-2, 3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2, 3dihidro-1H-inden-5-ilo, 3- (hidroxi (1-propilciclobutil) metil) fenilo, 4- (1-hidroxi-5, 5-dimetilhexil) fenilo, 4- (hidroxi (1

propilciclobutil) metil) fenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-hexilfenilo, 4- (1-hidroxi-2-feniletil) fenilo, 4- (1-hidroxi-3-fenilpropil) fenilo, 4- (1-hidroxiciclobutil) fenilo, 4- (2-ciclohexil-1-hidroxietil) fenilo, 4- (3-ciclohexil-1-hidroxipropil) fenilo, 4 (ciclohexil (hidroxi) metil) fenilo, 4- (ciclohexilmetil) fenilo, o 4- (hidroxi (fenil) metil) fenilo;

o en la que la estructura es:

2.

2. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructur.

3. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura 4. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura 5. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura 6. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura 7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de la calvicie en 10 un mamífero.