Compuestos que interaccionan con cinasas.

Un compuesto de la fórmula I que es un derivado de una forma de furanosa de un monosacárido defórmula general I,

**Fórmula**

en la que:

n es 1,

X se selecciona entre:**Fórmula**

R3 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 y heteroarilalquilo C3 a C14,

R4 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 y heteroarilalquilo C3 a C14,

R5 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 o heteroarilalquilo C3 a C14, acilo C1 a C7, arilacilo C6 aC14 y heteroarilacilo C3 a C14,

R2 se selecciona entre -(C≥O)-R3, -(C≥O)-OR4, -(C≥O)-NH.

Compuestos que interaccionan con cinasas.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a clases de compuestos biológicamente activos que interactúan de una manera farmacéuticamente significativa con las proteínas cinasas, y en particular a la síntesis de compuestos adecuados para el tratamiento de trastornos mediados por la actividad de una proteína cinasa. Esta memoria descriptiva de la invención también incluye el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente. La invención también se refiere a la preparación de nuevos compuestos per se.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El ámbito del descubrimiento de fármacos se ha visto transformado como consecuencia de la revolución genómica. Los avances en la comprensión de las rutas biomoleculares y las funciones que desempeñan en las enfermedades están generando un gran número de dianas para la intervención terapéutica. Las proteínas cinasas representan en la actualidad una amplia e importante clase de dianas terapéuticas.

Las cinasas son componentes fundamentales en casi todas las rutas de transducción de señales, dado que modulan los procesos de señalización extracelulares e intracelulares que median en acontecimientos tales como el crecimiento y la diferenciación celular, el metabolismo y la apoptosis. Para ello, las cinasas llevan a cabo la catálisis de la transferencia de un grupo fosfato del ATP a los sustratos de proteína. La función fundamental de las cinasas se acentúa por el hecho de que las cinasas representan el tercer dominio con mayor número de integrantes dentro del

proteoma.

Las cinasas están implicadas en muchas enfermedades. El veinte por ciento de los oncogenes codifican para tirosina cinasas. Las cinasas desempeñan un papel fundamental en muchas leucemias, tumores y otros trastornos proliferativos. Otros estados en los que están implicadas las cinasas incluyen los trastornos inflamatorios tales como la psoriasis, las enfermedades cardiovasculares tales como la restenosis, las enfermedades inducidas por virus tales como el sarcoma de Kaposi, las enfermedades circulatorias tales como la aterosclerosis y las enfermedades fibroproliferativas. A menudo, existen cinasas específicas implicadas en estados patológicos particulares y, por consiguiente, se presentan como posibles dianas para la intervención terapéutica.

La familia de las cinasas incluye serina/treonina cinasas y tirosina cinasas, en donde el aminoácido hace referencia al residuo particular de un sustrato de proteína que es fosforilado. Las tirosina cinasas pueden dividirse aún más en cinasas del receptor de la tirosina y cinasas que no actúan sobre el receptor de la tirosina.

Teniendo en cuenta la tasa de generación y la naturaleza de las dianas que actualmente están siendo descifradas por los biólogos, existe la necesidad de desarrollar candidatos a fármacos, diseñados de manera racional con el propósito de interactuar con las dianas seleccionadas, tales como las cinasas.

Desde una perspectiva del descubrimiento de fármacos, los anillos de los hidratos de carbono piranosa y furanosa, y sus derivados, resultan muy adecuados como plantillas. Cada azúcar representa un armazón estructural 45 tridimensional al que se puede unir una variedad de sustituyentes, por lo general a través de un grupo hidroxilo de conexión, aunque en ocasiones la sustitución puede realizarse a través de un grupo carboxilo o amino de conexión. Mediante la variación de los sustituyentes, su posición relativa en el armazón estructural de azúcar y el tipo de azúcar al que están acoplados los sustituyentes, es posible obtener numerosas estructuras de gran diversidad. Una característica importante a tener en cuenta con los hidratos de carbono es que la diversidad molecular se logra no solo en el tipo de sustituyentes, sino también en la presentación tridimensional. Los diferentes estereoisómeros de los hidratos de carbono que se producen de forma natural ofrecen la ventaja estructural inherente de permitir una presentación alternativa de los sustituyentes. Hemos desarrollado un sistema que permite llevar a cabo la síntesis química de estructuras de tetrahidropirano e hidratos de carbono, con una muy diversa variedad de derivados desde el punto de vista estructural y funcional, tanto de origen natural y no natural. La diversidad accesible se ve 55 particularmente aumentada por la yuxtaposición de los aspectos tanto estructurales como funcionales de las moléculas.

Hasta la fecha, se han descrito en la literatura científica una serie de inhibidores de las cinasas. Muchos de ellos han entrado en ensayos clínicos en humanos y en dos casos, Gleevac y Iressa, se ha concedido la aprobación para el tratamiento de diversos tumores (Cohen, P., Nature Tev. Drug Discover y , 1, 309-316, 2002) . La especificidad de los inhibidores de las cinasa publicados varía ampliamente y es evidente a partir del estudio de Gleevac que la especificidad hacia una única cinasa no es un requisito previo para que el inhibidor se convierta en un fármaco útil. De hecho, la inhibición de más de una cinasa puede resultar una ventaja de cara a la intervención terapéutica. A pesar de que es aceptable que exista cierto grado de flexibilidad en las cinasas diana, en general se considera 65 conveniente disponer de una buena selectividad para la cinasa o cinasas diana en comparación con las cinasas constitutivas («housekeeping») más generales. Así pues, es necesario evaluar la selectividad y la potencia de inhibición caso por caso.

El nivel de inhibición en ensayos basados en células también muestra una variación considerable de entre aproximadamente 0, 1 micromolar y más de 100 micromolar, como se observa en los ejemplos de la siguiente tabla (se puede encontrar un estudio más detallado en: Davies et. al., Biochem. J., 351, 95-105, 2000; y Bain et. al., Biochem. J., 371, 199-204, 2003) . Con frecuencia se da el caso de que el inhibidor más potente no es el inhibidor más adecuado para los fines terapéuticos.

Concentración del inhibidor Principales 5 cinasas inhibidas y actividad residual

ML-9 100 μM MSK-1 14 % ROCK-II 23 % SmMLCK 25 % S6K1 27 % CDK2 38 %

LY 294002 50 μM PI3K 13 % CK2 18 % PHK 44 % GSK3β 53 % SGK 72 %

HA1077 20 μM ROCK-II 7% PRK2 15 % MSK1 19 % S6K1 32 % PKA 35 %

PP2 10 μM LCK 1% CDK2 3% CK1 6% SAPK2a 21 % MKK1 55 %

Ro-31-8220 1 μM MAPKAPK1b 2% MSK1 2% PKCα 3% GSK3β 5% S6K1 6%

MSK-1 = proteína cinasa activada por mitógenos y estrés 1, ROCK-II = proteína cinasa II asociada a rho en forma de espiral; SmMLCK = cinasa de la miosina de cadena ligera del músculo liso; S6K1 = p70 S6 cinasa; CDK2 = cinasa dependiente de ciclina 2; PI3K = fosfoinositida cinasa 3; CK2 = caseína cinasa 2; PHK = fosforilasa cinasa; GSK3 = glucógeno sintetasa cinasa 3β; SGK = cinasa inducida por suero y glucocorticoides; PRK2 = cinasa 2 relacionada con la PKC; PKA = proteína cinasa A; LCK = cinasa específica de linfocitos T; CK1 = caseína cinasa 1; SAPK2a =

p38 cinasa; MKK1 = proteína cinasa activada por mitógenos 1; MAPKAP-K1b = proteína cinasa 1b activada por proteína cinasa activada por mitógenos; PKCa = proteína cinasa C alfa.

Se entenderá claramente que, si se hace referencia a una publicación de la técnica anterior en el presente documento, esta referencia no constituye una admisión de que la publicación forma parte del conocimiento general.

El documento 02/22630 da a conocer derivados de 9- (5-heteroariltetrahidrofuranil) purina que pueden ser agonistas del receptor A2a de adenosina humana. El documento WO 02/22630 no explica la inhibición de la actividad de la proteína cinasa.

El documento WO 98/01459 se refiere a derivados de adenina N, 9-disustituidos que pueden actuar como inhibidores de las citocinas, pero no explica la inhibición de la actividad de la proteína cinasa.

El documento WO 01/77075 se refiere derivados de 2, 3-dihidroisoindol-1-ona y análogos de nucleósidos que pueden inhibir de forma inesperada la inflamación mediante un mecanismo no caracterizado con mayor profundidad.

El documento 99/67266 da a conocer derivados de 2- (purin-9-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol que pueden actuar como agonistas frente a algunos subtipos de receptores de adenosina. El documento WO 99/67266 no explica la inhibición de la actividad de la proteína cinasa.

Nair et al., J. Cycl. Nucl. Res., vol. 6. pp. 189-200, 1980 explican que el compuesto muy específico monofosfato 2', 3'cíclico de metil-5'- (6-aminopurin-9-il) -5'-desoxi-beta-D-ribofuranósido interactúa con una cinasa y una fosfodiesterasa.

Loog et al., Bioorgan. Medic. Chem. Lett., vol. 9, pp. 1447-1452, 1999, explican que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I que es un derivado de una forma de furanosa de un monosacárido de fórmula general I,

Fórmula I 10 en la que:

n es 1,

X se selecciona entre:

R3 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 y heteroarilalquilo C3 a C14,

R4 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 y heteroarilalquilo C3 a C14,

R5 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1

a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 o heteroarilalquilo C3 a C14, acilo C1 a C7, arilacilo C6 a C14 y heteroarilacilo C3 a C14,

R2 se selecciona entre - (C=O) -R3, - (C=O) -OR4, - (C=O) -NH

R4, o R2 y R3 se combinan para formar una estructura de anillo; Y se selecciona entre el grupo compuesto por:

R6 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, heteroarilo C3 a C14, arilalquilo C6 a C14 y heteroarilalquilo C3 a C14, con la condición de que

R6, R7 y R8 no sean todos H,

R9 se selecciona entre H, o - (CO) -R6 o R6 y uno de R7 y R8 se combinan para formar una estructura cíclica,

R7, R8, R11, R12, R14, se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: H, alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, acilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, arilacilo C6 a C14, heteroarilo C6 a C14, heteroarilacilo C6 a C14, arilalquilo C6 a C14 o heteroarilalquilo C6 a C14 o R7 y R8 se combinan para formar una estructura cíclica, o R11 y R12 se combinan para formar una estructura cíclica, o R4 y R5 se combinan para formar una estructura cíclica,

R13 se selecciona entre el grupo compuesto por:

fenilo no sustituido, bencilo no sustituido, fenilo sustituido, bencilo sustituido, H, alquilo C1 a C7, alquenilo C1 a C7, alquinilo C1 a C7, acilo C1 a C7, heteroalquilo C1 a C7, arilo C6 a C14, arilacilo C6 a C14, heteroarilo C6 a C14, heteroarilacilo C6 a C14, arilalquilo C6 a C14 o heteroarilalquilo C6 a C14, -S-R6 o -O-R6, R15 no está presente o es al menos un sustituyente en el anillo aromático que se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: OH, NO, NO2, NH2, N3, halógeno, CF3, CHF2, CH2F, nitrilo, alcoxi, ariloxi, amidina, guanidinio, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, aminoalquilo, aminodialquilo, aminotrialquilo, aminoacilo, carbonilo, imina sustituida o no sustituida, sulfato, sulfonamida, fosfato, fosforamida, hidrazida, hidroxamato, ácido hidroxámico, heteroariloxi, alquilo, aminoarilo, aminoheteroarilo, tioalquilo, tioarilo o tioheteroarilo,

y en la que los grupos R2, R3, R4 y R5 están opcionalmente sustituidos, son cíclicos o acíclicos, ramificados y/o lineales, y en la que opcionalmente al menos uno de R2 a R14 está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por OH, NO, NO2, NH2, N3, halógeno, CF3, CHF2, CH2F, nitrilo, alcoxi, ariloxi, amidina, guanidinio, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, aminoalquilo, aminodialquilo, aminotrialquilo, aminoacilo, carbonilo, imina sustituida o no sustituida, sulfato, sulfonamida, fosfato, fosforamida, hidrazida, hidroxamato, ácido hidroxámico, heteroariloxi, aminoalquilo, alquilo, aminoheteroarilo, tioalquilo, tioarilo o tioheteroarilo, que opcionalmente pueden estar sustituidos adicionalmente.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R7 y R8 se combinan para formar una estructura cíclica,

o en la que R6 y uno de R7 o R8 se combinan para formar una estructura cíclica.

3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R11 y R12 se combinan para formar una estructura cíclica.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los grupos R2, R3, R4 y R5 están opcionalmente sustituidos, son cíclicos o acíclicos, ramificados y/o lineales.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 y R3 se combinan para formar una estructura de anillo.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que los grupos R4 y R5 se combinan para formar una estructura de anillo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que al menos uno de R2 a R14 está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por OH, NO, NO2, NH2, N3, halógeno, CF3, CHF2, CH2F, nitrilo, alcoxi, ariloxi, amidina, guanidinio, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, aminoalquilo, aminodialquilo, aminotrialquilo, aminoacilo, carbonilo, imina sustituida o no sustituida, sulfato, sulfonamida, fosfato, fosforamida, hidrazida, hidroxamato, ácido hidroxámico, heteroariloxi, aminoalquilo, alquilo, aminoheteroarilo, tioalquilo, tioarilo o tioheteroarilo, que opcionalmente pueden estar sustituidos adicionalmente.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo X es

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo X es 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Y es o o o o o o

11. Una composición farmacéutica que comprende

una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con un vehículo farmacéutico.

12. Un procedimiento para inhibir o modificar la actividad de las proteína cinasas, que consiste en poner en contacto una proteína cinasa con un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el citado procedimiento no es un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia.

13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la proteína cinasa es una serina o treonina cinasa, o en el que la proteína cinasa es una tirosina cinasa, o en el que la proteína cinasa es una o más de las isoformas de la proteína cinasa C.

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la proteína cinasa puede comprender Tie-2, también conocida como TEK, HPK-6, TIE-2 VMCM o VMCM1, o en el que la proteína cinasa puede comprender c-Kit, también conocida como SCFR, CD117 o PBT, o en el que la proteína cinasa puede comprender VEGF-R2/KDR también conocida como VEGFR2, VEGFR-2, VEGFR,

Hs.KDR, Hs.12337, FLK1 o FLK-1, o en el que la proteína cinasa puede comprender EGF-R, también conocida como ERBB1, ERBB o EGFRvIII, o en el que la proteína cinasa puede comprender Abl, también conocida como c-abl, c-ABL, JTK7, p150 o ABL1, o en el que la proteína cinasa puede comprender MET, también conocida como HGFR, C-MET o RCCP2, o en el que la proteína cinasa puede comprender CDK2, también conocida como p34CDK2, p33CDK2 o p33CDK2, o en el que la proteína cinasa puede comprender PDGF, también conocida como PDGFR1, PDGFR, PDGF-R-beta,

JTK12, CD140B o PDGFRB, o en el que la proteína cinasa es FGFR-1, también conocida como N-SAM, LOC51033, FLT2, FLJ14326, CEK, C-FGR,

BFGFR, H5, H4, H3, H2 o FLG, o en el que la proteína cinasa puede comprender P38 MAP cinasa, también conocida como p38alpha p38ALPHA,

SAPK2a, SAPK2A, PRKM15, PRKM14, Mxi2, MXI2, Exip, EXIP, CSPB1, CSBP2, CSBP1, p38, RK, P38 o MAPK14.