Compuestos heterocíclicos de fenoximetilo.

Un compuesto de Fórmula (I) **Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en donde:

HET es un anillo heterocíclico que tiene la fórmula A29 o A31

en donde el radical más a la izquierda está conectado al grupo X en la Fórmula (I); **Fórmula**

X es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes seseleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)oxi, alcoxi C1-C4, CF3,carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi C1-C4, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido,

dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano, alquilsulfonilo y nitro;

Z es imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo o imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo, cada uno de loscuales puede estar sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consisteen alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, alcoxi C1-C4, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxiC1-C4, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano,alquilsulfonilo y nitro; y

cada R2 es independientemente alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con flúor, o dos grupos R2 tomados juntocon el carbono al que están anclados forman un anillo de cicloalquilo de 3 miembros;

y en donde:

- alquilo indica un hidrocarburo C1-C8 alifático saturado o insaturado lineal o ramificado que puede estarsustituido opcionalmente con hasta 3 átomos de flúor y, si se especifica, sustituido con otros grupos;

- arilo es un grupo fenilo o naftilo;

- heteroarilo es un tetrazol, 1,2,3,4-oxatriazol, 1,2,3,5-oxatriazol, un sistema anular aromático mono o bicíclico, oun sistema anular heterobicíclico con un anillo aromático que tiene de 5 a 10 átomos anulares seleccionadosindependientemente entre C, N, O y S, siempre que no más de 3 átomos anulares en cualquier anillo sencillosean distintos de C; y

- cicloalquilo es un hidrocarburo no aromático cíclico C3-C7 que puede contener un solo enlace doble y estásustituido opcionalmente e independientemente con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo, alcoxi,hidroxilo y oxo.

Compuestos Heterocíclicos de Fenoximetilo

Antecedentes

Las fosfodiesterasas cíclicas son enzimas intracelulares que, a través de la hidrólisis de los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc, regulan los niveles de estos nucleótidos monofosfato que sirven como segundos mensajeros en la cascada de señalización de los receptores acoplados a proteína G. En las neuronas, las PDE también juegan un papel en la regulación de las quinasas dependientes de GMPc y AMPc aguas abajo que desfosforilan proteínas implicadas en la regulación de la transmisión sináptica y la homeostasis. Hasta la fecha, se han identificado nueve familias de PDE diferentes que están codificadas por 21 genes. Las PDE contienen un dominio regulador N-terminal variable y un dominio catalítico C-terminal altamente conservado y difieren en su especificidad de sustrato, expresión y localización en los compartimentos celulares y tisulares, incluyendo el SNC.

El descubrimiento de una nueva familia de PDE, PDE10, fue referido simultáneamente por tres grupos en 1999 (Soderling et al. "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A" Proc. Natl Sci. 1999, 96, 7071-7076; Loughney et al. "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3', 5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase" Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige et al. "Cloning y characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A) " J. Biol. Chem. 1999, 274, 1843818445) . La secuencia de PDE10 humana es altamente homóloga en las variantes tanto de rata como de ratón con una identidad de aminoácidos total de 95%, y una identidad de 98% conservada en la región catalítica.

La PDE10 se expresa principalmente en el cerebro (núcleo caudado y putamen) y está altamente localizada en las neuronas espinosas medianas del cuerpo estriado, que es una de las entradas principales hacia los ganglios basales. Esta localización de PDE10 ha conducido a la suposición de que pueden influir en las rutas dopaminérgica y glutamatérgica ambas las cuales juegan papeles en la patología de diversos trastornos psicóticos y neurodegenerativos.

La PDE10 hidroliza tanto AMPc (Km = 0, 05 uM) como GMPc (Km = 3 uM) (Soderling et al. "Isolation and Characterization de a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10, " Proc. Natl Sci. USA 1999, 96 (12) , 7071-7076) . Además, PDE10 tiene una Vmax cinco veces mayor para GMPc que para AMPc y estos datos cinéticos in vitro han conducido a la suposición de que PDE10 puede actuar como una GMPc fosfodiesterasa inhibida por AMPc in vivo (Soderling y Beavo "Regulation of AMPc and GMPc signaling: New phosphodiesterases y new functions", Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 174-179) .

La PDE10 también es uno de los cinco miembros de fosfodiesterasa que contienen un dominio GAF en tándem en su extremo N. Se diferencia por el hecho de que las otras PDE que contienen GAF (PDE2, 5, 6, y 11) se unen a GMPc sin bien datos recientes apuntan a la unión estrecha del AMPc al dominio GAF de PDE10 (Handa et al. "Cr y stal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed con its ligand, AMPc" J. Biol. Chem. 2008, May 13a, ePub) .

Se han descrito inhibidores de PDE10 para el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos incluyendo la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la enfermedad de Huntington, los trastornos delirantes, las psicosis inducidas por fármacos, los trastornos obsesivo compulsivos y de pánico (Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2003/0032579) . Estudios en ratas (Kostowski et. al "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic aminas in the brain of the rat" Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17) han mostrado que la papaverina, un inhibidor selectivo de PDE10, reduce las estereotipias inducidas por apomorfina y los niveles de dopamina en cerebro de rata e incrementa la catalepsia inducida por haloperidol. Este experimento confiere apoyo al uso de un inhibidor de PDE10 como antipsicótico puesto que se han observado tendencias similares con antipsicóticos comercializados, conocidos.

Las medicaciones con antipsicóticos son el fundamento del tratamiento actual para la esquizofrenia. Los antipsicóticos convencionales o clásicos, tipificados por el haloperidol, fueron introducidos a mediados de la década de 1950 y tienen un registro probado de resultados a lo largo de la última mitad del siglo en el tratamiento de la esquizofrenia. Si bien estos fármacos son eficaces contra los síntomas psicóticos, positivos de la esquizofrenia, muestran un pequeño beneficio en el alivio de los síntomas negativos de deterioro cognitivo asociado con la enfermedad. Además, fármacos tales como el haloperidol tienen efectos secundarios extremos tales como síntomas extrapiramidales (EPS) debido a su interacción específica con el receptor de dopamina D2, También puede presentarse una afección incluso más grave caracterizada por movimientos motores anómalos, prolongados, significativos conocida como discinesia tardía con el tratamiento prolongado con antipsicóticos clásicos.

En la década de 1990 se observó el desarrollo de algunos nuevos fármacos para la esquizofrenia, referidos como antipsicóticos atípicos, tipificados por la risperidona y la olanzapina y muy eficazmente, la clozapina. Estos antipsicóticos atípicos están caracterizados generalmente por su eficacia para los síntomas tanto positivos como negativos asociados con la esquizofrenia, pero tienen poca eficacia contra las deficiencias cognitivas y el deterioro cognitivo persistente sigue constituyendo un grave problema de salud pública (Davis, J.M et al. "Dose response and dose equivalence of antipsychotics." Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2) , 192-208; Friedman, J.H. et al "Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations". Drug Safety, 2003, 26 (9) , 643-659) . Además, los agentes antipsicóticos atípicos, si bien son eficaces en el tratamiento de los síntomas positivos y, en cierto grado, de los síntomas negativos de la esquizofrenia, tienen efectos secundarios significativos. Por ejemplo, la clozapina que es uno de los fármacos antipsicóticos más eficaces clínicamente muestra agranulocitosis en aproximadamente 1, 5% de los pacientes observándose mortalidad debida a este efecto secundario. Otros fármacos antipsicótico atípicos tienen efectos secundarios significativos incluyendo efectos secundarios metabólicos (diabetes tipo 2, ganancia de peso significativa, y dislipidemia) , disfunción sexual, sedación, y efectos secundarios cardiovasculares potenciales que comprometen su eficacia clínica. En el extenso estudio CATIE financiado por el NIH publicado recientemente, (Lieberman et al "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome." Schizophrenia Research, 2005, 80 (1) , 9-43) 74% de pacientes interrumpieron el uso de su medicación antipsicótica en el plazo de 18 meses debido a varios factores incluyendo una escasa tolerabilidad o una eficacia incompleta. Por lo tanto, todavía existe una necesidad clínica sustancial de medicaciones antipsicóticas más eficaces y mejor toleradas posiblemente a través del uso de inhibidores de PDE10,

El documento WO 2007/077490 A2 describe inhibidores de PDE10 heteroarílicos bicíclicos que contienen benzimidazol, benzotiazol y otros sistemas anulares nitrogenados fusionados.

Breve Resumen La descripción se refiere a compuestos que son inhibidores de la fosfodiesterasa 10, La descripción se refiere adicionalmente a procedimientos, a composiciones farmacéuticas, a preparaciones farmacéuticas y al uso farmacéutico de los compuestos en el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos para trastornos del sistema nervioso central (CNS) y otros trastornos que pueden afectar a la función del SNC. La descripción también se refiere a compuestos para el tratamiento de trastornos neurológicos, neurodegenerativos y psiquiátricos incluyendo peso no limitados a aquellos que comprenden déficits cognitivos o síntomas esquizofrénicos.

En la presente memoria se describen compuestos de Formula (I) que son inhibidores de al menos una fosfodiesterasa 10:

En donde: HET es un anillo heterocíclico seleccionado entre las Fórmulas A29 y A31 de más abajo

y el radical más a la izquierda está conectado al grupo X; X se selecciona entre arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; Z es heteroarilo sustituido opcionalmente; Cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C4, o dos grupos R2 tomados junto con el carbono al que están anclados forman un anillo de cicloalquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en donde: HET es un anillo heterocíclico que tiene la fórmula A29 o A31

en donde el radical más a la izquierda está conectado al grupo X en la Fórmula (I) ; X es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil (C3-C6) oxi, alcoxi C1-C4, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi C1-C4, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano, alquilsulfonilo y nitro; Z es imidazo[1, 2-a]piridin-2-ilo, imidazo[1, 2-b]piridazin-2-ilo o imidazo[1, 2-b]piridazin-6-ilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, alcoxi C1-C4, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi C1-C4, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano, alquilsulfonilo y nitro; y cada R2 es independientemente alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con flúor, o dos grupos R2 tomados junto con el carbono al que están anclados forman un anillo de cicloalquilo de 3 miembros;

y en donde:

- alquilo indica un hidrocarburo C1-C8 alifático saturado o insaturado lineal o ramificado que puede estar sustituido opcionalmente con hasta 3 átomos de flúor y, si se especifica, sustituido con otros grupos;

- arilo es un grupo fenilo o naftilo;

- heteroarilo es un tetrazol, 1, 2, 3, 4-oxatriazol, 1, 2, 3, 5-oxatriazol, un sistema anular aromático mono o bicíclico, o un sistema anular heterobicíclico con un anillo aromático que tiene de 5 a 10 átomos anulares seleccionados independientemente entre C, N, O y S, siempre que no más de 3 átomos anulares en cualquier anillo sencillo sean distintos de C; y

- cicloalquilo es un hidrocarburo no aromático cíclico C3-C7 que puede contener un solo enlace doble y está sustituido opcionalmente e independientemente con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo, alcoxi, hidroxilo y oxo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde HET es A29.

3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde X es un heteroarilo sustituido opcionalmente.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde X es:

(a) un anillo de heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente que tiene cinco átomos anulares seleccionados entre C, O, S y N siempre que el número total de heteroátomos anulares sea menor o igual a cuatro y no más de uno de los heteroátomos anulares sea oxígeno o azufre, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C4, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi C1-C4, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi C1-C4, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano, alquilsulfonilo y nitro; o

(b) un anillo de heteroarilo monocíclico que tiene seis átomos anulares seleccionados entre C y N siempre que no más de tres átomos anulares sean N, en donde el anillo aromático está opcionalmente e independientemente

sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi C1-C4, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi C1-C4, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano, alquilsulfonilo y nitro.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde X es un anillo de heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente que tiene cinco átomos anulare seleccionados entre C, O, S y N siempre que el número total de heteroátomos anulares sea menor o igual a cuatro y no más de uno de los heteroátomos anulares sea oxígeno o azufre, en donde el anillo de heteroarilo está sustituido opcionalmente e independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquiloxi C3-C6, alcoxi C1-C4, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi C1-C4, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano, alquilsulfonilo y nitro.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde X se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3-triazinilo, 1, 2, 4triazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, 1H-pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4ºxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4tiadiazolilo, tetrazolilo, 1, 2, 3, 4-oxatriazolilo, 1, 2, 3, 5-oxatriazolilo, 1, 2, 3, 4-tiatriazolilo y 1, 2, 3, 5-tiatriazolilo sustituidos opcionalmente.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde X es un anillo de heteroarilo monocíclico que tiene seis átomos seleccionados entre C y N siempre que no más de tres átomos anulares sean N, en donde el anillo de heteroarilo está sustituido opcionalmente e independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, alcoxi C1-C4, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi C1-C4, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano, alquilsulfonilo y nitro.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde X es 1, 2, 3-triazinilo, 1, 2, 4-triazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo sustituidos opcionalmente.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde X es 4-piridinilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4, ciclopropilo, ciclopropiloxi, ciclopropilmetilo, alcoxi C1-C4, CF3, amino, alquilamino, dialquilamino, tioalquilo, halógeno, alquilsulfonilo y ciano.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde X es un grupo fenilo sustituido opcionalmente, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, alcoxi C1-C4, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi C1-C4, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano, alquilsulfonilo y nitro.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde Z está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, halógeno, alquilsulfonilo y ciano.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde Z es imidazo[1, 2-a]piridin-2-il sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, halógeno, alquilsulfonilo y ciano.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde Z es imidazo[1, 2-b]piridazin-2-il sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, halógeno, alquilsulfonilo y ciano.

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde Z es imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, halógeno, alquilsulfonilo y ciano.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde Z no está sustituido.

16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde R2 es alquilo C1-C4.

17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CF3, carboxi, ciano, amino y halógeno.

18. Una compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre uno cualquiera de los compuestos definidos como Ejemplos 1-185 .

18. 732 en la Tabla de más abajo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

1 A29 Me, Me

2 A29 Me, Me

3 A29 Me, Me

4 A29 Me, Me

5 A29 Me, Me

6 A29 Me, Me

7 A29 Me, Me

8 A29 Me, Me

9 A29 Me, Me

10 A29 Me, Me

11 A29 Me, Me

12 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

13 A29 Me, Me

14 A29 Me, Me

15 A29 Me, Me

16 A29 Me, Me

17 A29 Me, Me

18 A29 Me, Me

19 A29 Me, Me

20 A29 Me, Me

21 A29 Me, Me

22 A29 Me, Me

23 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

24 A29 Me, Me

25 A29 Me, Me

26 A29 Me, Me

27 A29 Me, Me

28 A29 Me, Me

29 A29 Me, Me

30 A29 Me, Me

31 A29 Me, Me

32 A29 Me, Me

33 A29 Me, Me

34 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

35 A29 Me, Me

36 A29 Me, Me

37 A29 Me, Me

38 A29 Me, Me

39 A29 Me, Me

40 A29 Me, Me

41 A29 Me, Me

42 A29 Me, Me

43 A29 Me, Me

44 A29 Me, Me

45 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

46 A29 Me, Me

47 A29 Me, Me

48 A29 Me, Me

49 A29 Me, Me

50 A29 Me, Me

51 A29 Me, Me

52 A29 Me, Me

53 A29 Me, Me

54 A29 Me, Me

55 A29 Me, Me

56 A29 Me, Me

57 A29 Me, Me

58 A29 Me, Me

59 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

60 A29 Me, Me

61 A29 Me, Me

62 A29 Me, Me

63 A29 Me, Me

64 A29 Me, Me

65 A29 Me, Me

66 A29 Me, Me

67 A29 Me, Me

68 A29 Me, Me

69 A29 Me, Me

70 A29 Me, Me

71 A29 Me, Me

72 A29 Me, Me

73 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

74 A29 Me, Me

75 A29 Me, Me

76 A29 Me, Me

77 A29 Me, Me

78 A29 Me, Me

79 A29 Me, Me

80 A29 Me, Me

81 A29 Me, Me

82 A29 Me, Me

83 A29 Me, Me

84 A29 Me, Me

85 A29 Me, Me

86 A29 Me, Me

87 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

88 A29 Me, Me

89 A29 Me, Me

90 A29 Me, Me

91 A29 Me, Me

92 A29 Me, Me

93 A29 Me, Me

94 A29 Me, Me

95 A29 Me, Me

96 A29 Me, Me

97 A29 Me, Me

98 A29 Me, Me

99 A29 Me, Me

100 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

101 A29 Me, Me

102 A29 Me, Me

103 A29 Me, Me

104 A29 Me, Me

105 A29 Me, Me

106 A29 Me, Me

107 A29 Me, Me

108 A29 Me, Me

109 A29 Me, Me

110 A29 Me, Me

111 A29 Me, Me

121 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

122 A29 Me, Me

123 A29 Me, Me

124 A29 Me, Me

125 A29 Me, Me

126 A29 Me, Me

127 A29 Me, Me

128 A29 Me, Me

129 A29 Me, Me

130 A29 Me, Me

131 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

132 A29 Me, Me

133 A29 Me, Me

134 A29 Me, Me

135 A29 Me, Me

136 A29 Me, Me

137 A29 Me, Me

138 A29 Me, Me

139 A29 Me, Me

140 A29 Me, Me

141 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

142 A29 Me, Me

143 A29 Me, Me

144 A29 Me, Me

145 A29 Me, Me

146 A29 Me, Me

147 A29 Me, Me

148 A29 Me, Me

149 A29 Me, Me

150 A29 Me, Me

151 A29 Me, Me

152 A29 Me, Me

153 A29 Me, Me

154 A29 Me, Me

155 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

156 A29 Me, Me

157 A29 Me, Me

158 A29 Me, Me

159 A29 Me, Me

160 A29 Me, Me

161 A29 Me, Me

162 A29 Me, Me

163 A29 Me, Me

164 A29 Me, Me

165 A29 Me, Me

166 A29 Me, Me

167 A29 Me, Me

168 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

169 A29 Me, Me

170 A29 Me, Me

171 A29 Me, Me

172 A29 Me, Me

173 A29 Me, Me

174 A29 Me, Me

175 A29 Me, Me

176 A29 Me, Me

177 A29 Me, Me

178 A29 Me, Me

179 A29 Me, Me

180 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

181 A29 Me, Me

182 A29 Me, Me

183 A29 Me, Me

184 A29 Me, Me

185 A29 Me, Me

187 A29 Me, Me

188 A29 Me, Me

189 A29 Me, Me

190 A29 Me, Me

191 A29 Me, Me

192 A29 Me, Me

193 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

194 A29 Me, Me

195 A29 Me, Me

196 A29 Me, Me

197 A29 Me, Me

198 A29 Me, Me

199 A29 Me, Me

200 A29 Me, Me

201 A29 Me, Me

202 A29 Me, Me

203 A29 Me, Me

204 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

205 A29 Me, Me

206 A29 Me, Me

207 A29 Me, Me

211 A29 Me, Me

212 A29 Me, Me

213 A29 Me, Me

214 A29 Me, Me

215 A29 Me, Me

216 A29 Me, Me

217 A29 Me, Me

218 A29 Me, Me

219 A29 Me, Me

220 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

221 A29 Me, Me

222 A29 Me, Me

223 A29 Me, Me

224 A29 Me, Me

225 A29 Me, Me

226 A29 Me, Me

227 A29 Me, Me

228 A29 Me, Me

229 A29 Me, Me

230 A29 Me, Me

231 A29 Me, Me

232 A29 Me, Me

233 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

234 A29 Me, Me

235 A29 Me, Me

236 A29 Me, Me

237 A29 Me, Me

238 A29 Me, Me

239 A29 Me, Me

240 A29 Me, Me

241 A29 Me, Me

242 A29 Me, Me

243 A29 Me, Me

244 A29 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

245 A29 Me, Me

246 A29 Me, Me

247 A29 Me, Me

248 A29 Me, Me

249 A29 Me, Me

250 A29 Me, Me

251 A29 Me, Me

252 A29 Me, Me

253 A31 Me, Me

254 A31 Me, Me

255 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

256 A31 Me, Me

257 A31 Me, Me

258 A31 Me, Me

259 A31 Me, Me

260 A31 Me, Me

261 A31 Me, Me

262 A31 Me, Me

263 A31 Me, Me

264 A31 Me, Me

265 A31 Me, Me

266 A31 Me, Me

267 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

268 A31 Me, Me

269 A31 Me, Me

270 A31 Me, Me

271 A31 Me, Me

272 A31 Me, Me

273 A31 Me, Me

274 A31 Me, Me

275 A31 Me, Me

276 A31 Me, Me

277 A31 Me, Me

278 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

279 A31 Me, Me

280 A31 Me, Me

281 A31 Me, Me

282 A31 Me, Me

283 A31 Me, Me

284 A31 Me, Me

285 A31 Me, Me

286 A31 Me, Me

287 A31 Me, Me

288 A31 Me, Me

289 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

290 A31 Me, Me

291 A31 Me, Me

292 A31 Me, Me

293 A31 Me, Me

294 A31 Me, Me

295 A31 Me, Me

296 A31 Me, Me

297 A31 Me, Me

298 A31 Me, Me

299 A31 Me, Me

300 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

301 A31 Me, Me

302 A31 Me, Me

303 A31 Me, Me

304 A31 Me, Me

305 A31 Me, Me

306 A31 Me, Me

307 A31 Me, Me

308 A31 Me, Me

309 A31 Me, Me

310 A31 Me, Me

311 A31 Me, Me

312 A31 Me, Me

313 A31 Me, Me

314 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

315 A31 Me, Me

316 A31 Me, Me

317 A31 Me, Me

318 A31 Me, Me

319 A31 Me, Me

320 A31 Me, Me

321 A31 Me, Me

322 A31 Me, Me

323 A31 Me, Me

324 A31 Me, Me

325 A31 Me, Me

326 A31 Me, Me

327 A31 Me, Me

328 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

329 A31 Me, Me

330 A31 Me, Me

331 A31 Me, Me

332 A31 Me, Me

333 A31 Me, Me

334 A31 Me, Me

335 A31 Me, Me

336 A31 Me, Me

337 A31 Me, Me

338 A31 Me, Me

339 A31 Me, Me

340 A31 Me, Me

341 A31 Me, Me

342 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

343 A31 Me, Me

344 A31 Me, Me

345 A31 Me, Me

346 A31 Me, Me

347 A31 Me, Me

348 A31 Me, Me

349 A31 Me, Me

350 A31 Me, Me

351 A31 Me, Me

352 A31 Me, Me

353 A31 Me, Me

354 A31 Me, Me

355 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

356 A31 Me, Me

357 A31 Me, Me

358 A31 Me, Me

359 A31 Me, Me

360 A31 Me, Me

361 A31 Me, Me

362 A31 Me, Me

363 A31 Me, Me

364 A31 Me, Me

365 A31 Me, Me

366 A31 Me, Me

367 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

368 A31 Me, Me

369 A31 Me, Me

370 A31 Me, Me

371 A31 Me, Me

372 A31 Me, Me

373 A31 Me, Me

374 A31 Me, Me

375 A31 Me, Me

376 A31 Me, Me

377 A31 Me, Me

378 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

379 A31 Me, Me

380 A31 Me, Me

381 A31 Me, Me

382 A31 Me, Me

383 A31 Me, Me

384 A31 Me, Me

385 A31 Me, Me

386 A31 Me, Me

387 A31 Me, Me

388 A31 Me, Me

389 A31 Me, Me

390 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

391 A31 Me, Me

392 A31 Me, Me

393 A31 Me, Me

394 A31 Me, Me

395 A31 Me, Me

396 A31 Me, Me

397 A31 Me, Me

398 A31 Me, Me

399 A31 Me, Me

400 A31 Me, Me

401 A31 Me, Me

402 A31 Me, Me

403 A31 Me, Me

404 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

405 A31 Me, Me

406 A31 Me, Me

407 A31 Me, Me

408 A31 Me, Me

409 A31 Me, Me

410 A31 Me, Me

411 A31 Me, Me

412 A31 Me, Me

413 A31 Me, Me

414 A31 Me, Me

415 A31 Me, Me

416 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

417 A31 Me, Me

418 A31 Me, Me

419 A31 Me, Me

420 A31 Me, Me

421 A31 Me, Me

422 A31 Me, Me

423 A31 Me, Me

424 A31 Me, Me

425 A31 Me, Me

426 A31 Me, Me

427 A31 Me, Me

428 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

429 A31 Me, Me

430 A31 Me, Me

431 A31 Me, Me

432 A31 Me, Me

433 A31 Me, Me

434 A31 Me, Me

435 A31 Me, Me

436 A31 Me, Me

437 A31 Me, Me

438 A31 Me, Me

439 A31 Me, Me

440 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

441 A31 Me, Me

442 A31 Me, Me

443 A31 Me, Me

444 A31 Me, Me

445 A31 Me, Me

446 A31 Me, Me

447 A31 Me, Me

448 A31 Me, Me

449 A31 Me, Me

450 A31 Me, Me

451 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

452 A31 Me, Me

453 A31 Me, Me

454 A31 Me, Me

455 A31 Me, Me

456 A31 Me, Me

457 A31 Me, Me

458 A31 Me, Me

459 A31 Me, Me

460 A31 Me, Me

461 A31 Me, Me

462 A31 Me, Me

463 A31 Me, Me

464 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

465 A31 Me, Me

466 A31 Me, Me

467 A31 Me, Me

468 A31 Me, Me

469 A31 Me, Me

470 A31 Me, Me

471 A31 Me, Me

472 A31 Me, Me

473 A31 Me, Me

474 A31 Me, Me

475 A31 Me, Me

476 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

477 A31 Me, Me

478 A31 Me, Me

479 A31 Me, Me

480 A31 Me, Me

481 A31 Me, Me

482 A31 Me, Me

483 A31 Me, Me

484 A31 Me, Me

485 A31 Me, Me

486 A31 Me, Me

487 A31 Me, Me

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

488 A31 Me, Me

489 A31 Me, Me

490 A31 Me, Me

491 A31 Me, Me

492 A31 Me, Me

493 A29 --ciclopropilo-

494 A29 --ciclopropilo-

495 A29 --ciclopropilo

496 A29 --ciclopropilo-

497 A29 --ciclopropilo

498 A29 --ciclopropilo-

499 A29 --ciclopropilo-

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

500 A29 -ciclopropilo

501 A29 --ciclopropilo

502 A29 -ciclopropilo

503 A29 -ciclopropilo

504 A29 --ciclopropilo-

505 A29 -ciclopropilo

506 A29 -ciclopropilo-

507 A29 --ciclopropilo-

508 A29 --ciclopropilo-

509 A29 -ciclopropilo-

510 A29 --ciclopropilo-

511 A29 --ciclopropilo-

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

512 A29 --ciclopropilo-

513 A29 -ciclopropilo

514 A29 -ciclopropilo

515 A29 -ciclopropilo

516 A29 -ciclopropilo

517 A29 --ciclopropilo-

518 A29 --ciclopropilo-

519 A29 --ciclopropilo-

520 A29 --ciclopropilo-

521 A29 -ciclopropilo

522 A29 --ciclopropilo-

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

523 A29 -ciclopropilo

524 A29 --ciclopropilo-

525 A29 --ciclopropilo

526 A29 --ciclopropilo-

527 A29 -ciclopropilo-

528 A29 --ciclopropilo-

529 A29 --ciclopropilo-

530 A29 -ciclopropilo

531 A29 --ciclopropilo-

532 A29 -ciclopropilo

533 A29 -ciclopropilo

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

534 A29 --ciclopropilo-

535 A29 --ciclopropilo-

536 A29 --ciclopropilo-

537 A29 -ciclopropilo

538 A29 -ciclopropilo

539 A29 -ciclopropilo

540 A29 --ciclopropilo-

541 A29 --ciclopropilo-

542 A29 --ciclopropilo-

543 A29 --ciclopropilo-

544 A29 --ciclopropilo-

545 A29 --ciclopropilo,

546 A29 --ciclopropilo-

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

547 A29 --ciclopropilo-

548 A29 --ciclopropilo-

549 A29 --ciclopropilo-

550 A29 --ciclopropilo-

551 A29 --ciclopropilo

552 A29 --ciclopropilo-

553 A29 --ciclopropilo

554 A29 -ciclopropilo

555 A29 -ciclopropilo

556 A29 --ciclopropilo-

557 A29 --ciclopropilo

558 A29 -ciclopropilo

559 A29 -ciclopropilo

560 A29 -ciclopropilo

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

561 A29 --ciclopropilo-

562 A29 --ciclopropilo

563 A29 -ciclopropilo

564 A29 -ciclopropilo

565 A29 --ciclopropilo-

566 A29 -ciclopropilo

567 A29 --ciclopropilo-

568 A29 -ciclopropilo

569 A29 -ciclopropilo

570 A29 --ciclopropilo-

571 A29 --ciclopropilo

572 A29 -ciclopropilo

573 A29 -ciclopropilo

574 A29 -ciclopropilo

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

575 A29 --ciclopropilo-

576 A29 --ciclopropilo-

577 A29 --ciclopropilo-

578 A29 -ciclopropilo

579 A29 --ciclopropilo-

580 A29 --ciclopropilo-

581 A29 --ciclopropilo-

582 A29 -ciclopropilo

583 A29 --ciclopropilo-

584 A29 --ciclopropilo-

585 A29 --ciclopropilo-

586 A29 --ciclopropilo-

587 A29 --ciclopropilo-

588 A29 -ciclopropilo

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

589 A29 --ciclopropilo

590 A29 --ciclopropilo-

591 A29 --ciclopropilo-

592 A29 -ciclopropilo-

593 A29 --ciclopropilo-

594 A29 --ciclopropilo-

595 A29 -ciclopropilo

596 A29 -ciclopropilo

597 A29 --ciclopropilo-

598 A29 --ciclopropilo-

599 A29 --ciclopropilo-

600 A29 --ciclopropilo-

601 A29 --ciclopropilo-

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

602 A29 --ciclopropilo

603 A29 -ciclopropilo

604 A29 --ciclopropilo-

605 A29 --ciclopropilo-

606 A29 --ciclopropilo-

607 A29 --ciclopropilo-

608 A29 -ciclopropilo

609 A29 --ciclopropilo-

610 A29 --ciclopropilo-

611 A29 --ciclopropilo-

612 A29 --ciclopropilo-

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

613 A29 --ciclopropilo-

614 A29 --ciclopropilo-

615 A29 -ciclopropilo

616 A29 --ciclopropilo-

617 A29 --ciclopropilo-

618 A29 -ciclopropilo

619 A29 --ciclopropilo-

620 A29 -ciclopropilo

621 A29 --ciclopropilo-

622 A29 -ciclopropilo

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

623 A29 -ciclopropilo

624 A29 --ciclopropilo-

625 A29 --ciclopropilo-

626 A29 --ciclopropilo-

627 A29 -ciclopropilo

628 A29 --ciclopropilo-

629 A29 --ciclopropilo-

630 A29 --ciclopropilo-

631 A29 --ciclopropilo-

632 A29 --ciclopropilo-

633 A29 --ciclopropilo-

634 A29 --ciclopropilo-

635 A29 -ciclopropilo

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

636 A29 -ciclopropilo

637 A29 -ciclopropilo

638 A29 --ciclopropilo-

639 A29 --ciclopropilo-

640 A29 --ciclopropilo-

641 A29 -ciclopropilo-

642 A29 -ciclopropilo

643 A29 --ciclopropilo-

644 A29 --ciclopropilo-

645 A29 -ciclopropilo-

646 A29 --ciclopropilo-

647 A29 --ciclopropilo-

648 A29 --ciclopropilo-

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

649 A29 --ciclopropilo-

650 A29 --ciclopropilo-

651 A29 --ciclopropilo-

652 A29 --ciclopropilo-

653 A29 -ciclopropilo

654 A29 --ciclopropilo-

655 A29 -ciclopropilo-

656 A29 --ciclopropilo-

657 A29 --ciclopropilo-

658 A29 --ciclopropilo-

659 A29 -ciclopropilo

660 A29 --ciclopropilo

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

661 A29 --ciclopropilo-

662 A29 --ciclopropilo-

663 A29 -ciclopropilo-

664 A29 -ciclopropilo

665 A29 --ciclopropilo-

666 A29 --ciclopropilo-

667 A29 -ciclopropilo

668 A29 --ciclopropilo-

669 A29 -ciclopropilo

670 A29 --ciclopropilo-

671 A29 --ciclopropilo-

672 A29 -ciclopropilo

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

673 A29 -ciclopropilo

674 A29 -ciclopropilo-

675 A29 -ciclopropilo-

676 A29 --ciclopropilo-

677 A29 --ciclopropilo-

678 A29 -ciclopropilo

679 A29 --ciclopropilo-

680 A29 -ciclopropilo

681 A29 --ciclopropilo-

682 A29 --ciclopropilo-

683 A29 -ciclopropilo

684 A29 -ciclopropilo

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

685 A29 --ciclopropilo-

686 A29 --ciclopropilo-

687 A29 --ciclopropilo-

688 A29 --ciclopropilo-

689 A29 --ciclopropilo-

690 A29 --ciclopropilo-

691 A29 --ciclopropilo-

692 A29 --ciclopropilo-

693 A29 --ciclopropilo

694 A29 --ciclopropilo-

695 A29 --ciclopropilo-

696 A29 --ciclopropilo-

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

697 A29 --ciclopropilo

698 A29 -ciclopropilo

699 A29 --ciclopropilo-

700 A29 --ciclopropilo-

701 A29 --ciclopropilo-

702 A29 --ciclopropilo-

703 A29 --ciclopropilo-

704 A29 --ciclopropilo-

705 A29 --ciclopropilo-

706 A29 --ciclopropilo-

707 A29 --ciclopropilo-

708 A29 --ciclopropilo-

709 A29 --ciclopropilo-

710 A29 -ciclopropilo

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

711 A29 --ciclopropilo

712 A29 -ciclopropilo

713 A29 -ciclopropilo

714 A29 -ciclopropilo

715 A29 --ciclopropilo-

716 A29 --ciclopropilo-

717 A29 --ciclopropilo-

718 A29 --ciclopropilo-

719 A29 --ciclopropilo-

720 A29 --ciclopropilo-

721 A29 -ciclopropilo

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

722 A29 -ciclopropilo

723 A29 --ciclopropilo-

724 A29 --ciclopropilo-

725 A29 --ciclopropilo-

726 A29 --ciclopropilo-

727 A29 --ciclopropilo-

728 A29 -ciclopropilo

729 A29 --ciclopropilo-

730 A29 --ciclopropilo-

731 A29 -ciclopropilo

Núm. de Ejemplo HET X Z R2

732 A29 --ciclopropilo-

en donde si un ejemplo específico contiene múltiples casos de R2, estos se separarán por medio de comas en la Tabla (p. ej. Me, Me o Et, Me) y en donde si la columna de R2 contiene un valor "--grupo--" p. ej. "--ciclopropilo--", en ese caso ambos valores de R2 se toman juntos para constituir un anillo espiro.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 4- (4- (imidazo[1, 2-b]piridazin-2-ilmetoxi) fenil) -2, 2dimetil-5- (piridin-4-il) furan-3 (2H) -ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

20. Una composición farmacéutica que comprende: (i) el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o 10 una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (ii) un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20 para su uso en el tratamiento de: un trastorno del SNC; trastornos alimentarios; obesidad; ludopatía compulsiva; trastornos sexuales; narcolepsia; trastornos del sueño; diabetes; síndrome metabólico; esquizofrenia; afecciones esquizo-afectivas; enfermedad de Huntington;

trastornos bipolares; afecciones distónicas; o discinesia tardía en un ser humano que lo necesite; o para su uso en el tratamiento de la cesación del hábito de fumar en un ser humano que lo necesite.

22. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la composición es para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia o las afecciones esquizo-afectivas. 20

23. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la composición es para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Huntington.

24. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la composición es 25 para su uso en el tratamiento de la obesidad o el síndrome metabólico.

25. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la composición es para su uso en el tratamiento de los trastornos bipolares.