Compuestos de oxicarbamoilo y su utilización.

Compuesto de Fórmula I:

un éster, una amida, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma,

en la que:

R1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido,amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido,

R2 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o bien

R1 y R2 pueden ser tomados conjuntamente con los átomos adyacentes para formar un anillo;

Y es CR3R4, CO o SOm;

R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, ciano, alquilo opcionalmente sustituido,alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, o bien

R3 y R4 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo de carbono adjunto para formar un anillo;

Z es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido,cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido,NR5R6, COR5 o CONR5R6;

cada uno de X es independientemente ≥O, o alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmentesustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, nitro, NR5R6, OR5, SR5, COR5, COOR5,CONR5R6, NR5COR6, OCOR5, SOR5, SO2R5, SO3R5, SONR5R6, SO2NR5R6, NR5SOR6, o NR5SO2R6;R5 y R6 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alqueniloopcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, ariloopcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;

en el que cada uno de los alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos está opcionalmente eindependientemente sustituido por lo menos con un sustituyente de los siguientes grupos.

Compuestos de oxicarbamoilo y su utilización {Sector técnico}

La invención corresponde al campo de la química médica. La invención se refiere a compuestos de oxicarbamoilo y de descubrimiento de que estos compuestos actúan como bloqueadores de los canales del calcio (Ca2+) .

{Antecedentes técnicos}

Los iones calcio juegan papeles fundamentales en la regulación de muchos procesos celulares. Por lo tanto, es esencial que sus niveles intracelulares se mantengan bajo estricto control, pero con características dinámicas (NPL 1) . Los canales del calcio con limitación de voltaje (VGCC) sirven como uno de los importantes mecanismos para el influjo rápido del calcio en la célula. Los canales del calcio son proteínas hetero-oligoméricas que consisten en una subunidad formadora de poros (α1) , que es capaz de formar canales funcionales por sí misma en sistemas de expresión heterólogos, y un conjunto de subunidades auxiliares o reguladoras. Los canales del calcio han sido clasificados basándose en sus propiedades farmacológicas y/o electrofisiológicas. La clasificación de los canales del calcio con limitación de voltaje, los divide en tres grupos: (i) canales activados por alto voltaje (HVA) , que incluyen los de tipos L-, N-, P-, y Q-; (ii) canales de tipo R activados por voltaje intermedio (IVA) ; y (iii) canales de tipo T (NPL 1) activados por bajo voltaje (LVA) . Los canales del calcio con limitación de voltaje (VGCC) son también conocidos como canales del calcio dependientes del voltaje (VDCC) o canales del calcio sensibles al voltaje sensibles al voltaje (VSCC) .

Los canales del calcio sensibles al voltaje (VSCC) regulan la concentración de calcio intracelular, que afecta varias funciones neuronales importantes, tales como la excitabilidad celular, liberación de neurotransmisores, secreción de hormonas, metabolismo intracelular, actividad neurosecretoras y expresión de genes (NPL 2) . Los canales de tipo N se encuentran principalmente en neuronas centrales y periféricas, estando situados principalmente en terminales nerviosas presinápticas. Estos canales regulan el flujo de calcio necesario para la liberación generada por despolarización de un transmisor desde terminales sinápticos. La transmisión de señales de dolor desde la periferia al sistema nervioso central (CNS) está mediado por canales de calcio de tipo N situados en la médula espinal (NPL 3) .

Los seis tipos de canales del calcio (es decir, L, N, P, Q, R y T) son expresados a través del sistema nervioso (NPL 4) . Los canales del calcio sensibles al voltaje de tipo N existen en las láminas superficiales del asta dorsal y se llevan a modular procesos nociceptivos por un mecanismo central. El bloqueo del canal de calcio de tipo N en el asta dorsal superficial modula la excitabilidad de la membrana e inhibe la liberación de neurotransmisores, resultando en alivio del dolor. Wallace (NPL 4) sugiere que basándose en modelos animales, los antagonistas del canal de calcio de tipo N tienen una mayor potencia analgésica que los antagonistas del canal de sodio. Los bloqueadores del canal de calcio de tipo N tienen utilidad para neuroprotección y efecto analgésico. El Ziconotide, que es un bloqueador del canal de calcio de tipo N selectivo, se ha descubierto que tiene actividad analgésica en modelos animales y actividad neuroprotectora en modelos de isquemia focal y global (NPL 3) . Entre los ejemplos conocidos de bloqueadores del calcio se incluye la flunaricin, fluspirileno, cilnipide, PD 157767, SB-201823, SB-206284, NNC09-0026, y PD 151307 (NPL 2) .

El bloqueo de los canales tipo N puede prevenir y/o atenuar dolor subjetivo y también hiperalgesia primaria y/o secundaria y alodinia en una serie de estados experimentales y clínicos (NPL 5) . Los canales del calcio con limitación de voltaje de tipo N (VGCC) juegan un papel principal en la liberación de mediadores sinópticos, tales como glutamato, acetilcolina, dopamina, norepinefrina, ácido gamma-aminobutírico (GABA) y péptidos relacionados con el gen de calcitonina (CGRP) .

Se ha demostrado que la inhibición de canales del calcio de tipo L con limitación de voltaje es beneficiosa para neuroprotección (NPL 3) . No obstante, la inhibición de canales de calcio de tipo L cardíacos, puede conducir a hipotensión. Se cree que una disminución rápida y profunda de la presión arterial tiende a contrarrestar los efectos neuroprotectores de los bloqueadores del canal de calcio de tipo L. Existe la necesidad de antagonistas selectivos para canales de calcio de tipo N con respecto a canales de calcio de tipo L para evitar efectos hipotensores potenciales.

Se describen compuestos similares a los de la presente invención en los documentos PTL 1, PTL 2 y PTL 3, pero las estructuras de estos compuestos son distintas de las de la presente invención.

PTL 5 se refiere a derivados de 4-bencenosulfonamida de compuestos de acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y hexahidroacepinilo, sales farmacéuticamente aceptables, promedicamentos, o solvatos de los mismos y su utilización para el tratamiento, prevención o mejora de alteraciones que responden al bloqueo de los canales de calcio, y en particular, a los canales de calcio de tipo N.

PTL 6 se refiere a cis y trans-3-ariloxi-4-hidroxipirrolidinas, derivados de las mismas y sales farmacéuticamente aceptables por adición de ácido y sales cuaternarias de las mismas, que tienen actividad antidepresiva, antihipertensiva y antiarrítmica en animales y humanos.

{Lista de referencias}

{Literatura de patentes}

{PTL 1} US4585785 A {PTL 2} WO2002/010172 A1 {PTL 3} W02000/035886 A1 {PTL 4} US6136839 A {PTL 5} WO 2007/118854 A1 {PTL 6} GB 2040933 A

{Literatura no de patentes}

{NPL 1} Davila, H. M., Annals of the New York Academy of Sciences, pp. 102-117 (1999) {NPL 2} Hu y otros., Bioorganic & Medicinal Chemistr y 8:1203-1212 (2000) {NPL 3} Song y otros., J. Med. Chem. 43 :3474-3477 (2000) {NPL 4} Wallace, M. S., The Clinical Journal of Pain 16:580-585 (2000) {NPL 5} Vanegas, H. y otros., Pain 85:9-18 (2000) {NPL 6} Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labelled Compounds (Part A) , Chapter 6 (1987) {NPL 7} Brower, Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391 {NPL 8} Levine, Inflammator y Pain, In: Textbook of Pain, Wall and Melzack eds., 3ª ed., 1994 {NPL 9} Dubel y otros in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89: 5058-5062 (1992) {NPL 10} Pragnell y otros In FEBS Lett. 291: 253-258 (1991) {NPL 11} Castellano y otros. in J. Biol. Chem. 268: 12359-12366 (1993) {NPL 12} Kim y otros in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89: 3251-3255 (1992) {NPL 13} Koch y otros in J. Biol. Chem. 265: 17786-17791 (1990) {NPL 14} Lin y otros Neuron 18: 153-166 (1997) {NPL 15} Hamill y otros, Pfluegers Arch. 391 : 85-100 (1981) {NPL 16} Hunskaar, S., O. B. Fasmer, y K. Hole, J. Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985) {NPL 17} Kim and Chung, Pain 50: 355-363 (1992) {NPL 18} Biochemistr y & Behavior 31: 451-455 (1988) {NPL 19} Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammator y Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perr y B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9ª ed 1996) {NPL 20} Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammator y Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19ª ed. 1995)

{Resumen de la Invención}

La presente invención se refiere a la utilización de compuestos de oxicarbamoilo representados por la siguiente Fórmula I, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, promedicamentos y solvatos de los mismos, como bloqueadores de canales del calcio (Ca2+) . Algunos compuestos de Fórmula I muestran selectividad como bloqueadores del canal de calcio de tipo N.

La invención se refiere también al tratamiento, prevención o mejora de alteraciones que responden al bloqueo de canales del calcio en un mamífero que sufre exceso de actividad de dichos canales por administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, promedicamento o solvato del mismo, tal como se describe en este documento. De manera específica, la invención se relaciona con el tratamiento, prevención o mejora de alteraciones que responden al bloqueo de canales del calcio de tipo N en un mamífero que sufre exceso de actividad de dichos canales por administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, promedicamento o solvato del mismo, tal como se describe en este documento. Un aspecto de la presente invención está dirigido a nuevos compuestos de Fórmula I,

o a una sal farmacéuticamente aceptable,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de Fórmula I:

un éster, una amida, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma, en la que:

R1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido,

amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, R2 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o bien R1 y R2 pueden ser tomados conjuntamente con los átomos adyacentes para formar un anillo; Y es CR3R4, CO o SOm;

R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, o bien R3 y R4 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo de carbono adjunto para formar un anillo; Z es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido,

cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, NR5R6, COR5 o CONR5R6; cada uno de X es independientemente =O, o alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, nitro, NR5R6, OR5, SR5, COR5, COOR5, CONR5R6, NR5COR6, OCOR5, SOR5, SO2R5, SO3R5, SONR5R6, SO2NR5R6, NR5SOR6, o NR5SO2R6;

R5 y R6 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; en el que cada uno de los alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos está opcionalmente e independientemente sustituido por lo menos con un sustituyente de los siguientes grupos;

1) halógeno, 2) hidroxi, 3) carboxi, 4) mercapto,

5) ciano, 6) alcoxi opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A y Grupo C, 7) acilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C,

8) aciloxi opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 9) alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A y Grupo C. 10) ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el

grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 11) alquiltío opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A y Grupo C, 12) alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A y Grupo C,

13) amino opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 14) imino opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 15) carbamoílo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo B y Grupo C, 16) carbamoiloxi opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo B y Grupo C, 17) tiocarbamoílo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo B y Grupo C, 18) cicloalquilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 19) cicloalquenilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 20) arilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 21) heterociclilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B, Grupo C y oxo, 22) ariloxi opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 23) ariltío opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 24) cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 25) arilsulfonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 26) heterociclilsulfonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B, Grupo C y oxo; en el que cada uno de los grupos amino, carbamoílo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos está independientemente opcionalmente sustituido como mínimo por un sustituyente de los siguientes grupos: los anteriores 1) a 26) y 27) alquilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A y Grupo C, en el que cada uno de los grupos opcionalmente sustituidos arilo y heterociclilo están independientemente y opcionalmente sustituidos por, como mínimo, un sustituyente de los siguientes grupos: los anteriores 1) a 27) , 28) oxo y 29) alquilendioxi;

en el que el Grupo A comprende hidroxi, halógeno, ciano, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi, arilalcoxi, acilo, haloacilo, aminoacilo, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, y amino opcionalmente sustituido, en el que los susituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo; en el que el Grupo B incluye alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, arilalquilo y heterociclilalquilo; en el que el Grupo C incluye cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y oxo; m es 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; y q es 0 ó 1;

y a condición de que cuando q es 0, X no es OH ni COOR5.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que Y es CR3R4 o SO2; y R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, ciano, alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.

3. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que Z es arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido.

4. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que Z es opcionalmente un fenilo sustituido.

5. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido, o bien

R1 y R2 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo.

6. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que

R1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido, R2 es hidrógeno, o bien R1 y R2 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo, Y es SO2; y

Z es opcionalmente arilo sustituido.

7. Compuesto, según la reivindicación 1, que tiene la Fórmula I:

un éster, una amida, una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en la que:

R1 es amino opcionalmente sustituido,

R2 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido,

Y es CR3R4, CO o SOm; R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, o bien R3 y R4 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo de carbono adjunto para formar un anillo;

Z es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, NR5R6, COR5 o CONR5R6; cada uno de X es independientemente =O, o alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, nitro, NR5R6, OR5, SR5, COR5, COOR5, CONR5R6, NR5COR6,

OCOR5, SOR5, SO2R5, SO3R5, SONR5R6, SO2NR5R6, NR5SOR6, o NR5SO2R6; R5 y R6 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; en el que cada uno de los alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos está opcionalmente e independientemente sustituido por lo menos con un sustituyente de los siguientes grupos;

1) halógeno, 2) hidroxi, 3) carboxi,

4) mercapto, 5) ciano, 6) alcoxi opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A y Grupo C, 7) acilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste 45 en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 8) aciloxi opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 9) alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A y Grupo C.

10) ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 11) alquiltío opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A y Grupo C, 12) alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que 55 consiste en Grupo A y Grupo C, 13) amino opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que

consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 14) imino opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 15) carbamoílo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo B y Grupo C, 16) carbamoiloxi opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo B y Grupo C, 17) tiocarbamoílo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo B y Grupo C, 18) cicloalquilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 19) cicloalquenilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 20) arilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 21) heterociclilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B, Grupo C y oxo, 22) ariloxi opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 23) ariltío opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 24) cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 25) arilsulfonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 26) heterociclilsulfonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B, Grupo C y oxo; en el que cada uno de los grupos amino, carbamoílo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos está independientemente opcionalmente sustituido como mínimo por un sustituyente de los siguientes grupos: los anteriores 1) a 26) y 27) alquilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A y Grupo C, en el que cada uno de los grupos opcionalmente sustituidos arilo y heterociclilo están independientemente y opcionalmente sustituidos por, como mínimo, un sustituyente de los siguientes grupos: los anteriores 1) a 27) , 28) oxo y 29) alquilendioxi;

en el que el Grupo A comprende hidroxi, halógeno, ciano, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi, arilalcoxi, acilo, haloacilo, aminoacilo, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, y amino opcionalmente sustituido, en el que los susituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo; en el que el Grupo B incluye alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, arilalquilo y heterociclilalquilo; en el que el Grupo C incluye cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y oxo; m es 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; y q es 0 ó 1;

8. Composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un portador farmacéuticamente aceptable.

9. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, a utilizar en un procedimiento para el tratamiento, prevención o mejora de una alteración que responde al bloqueo de los canales de calcio en un mamífero afectado de dicha alteración.

10. Compuesto, según la reivindicación 9, en el que se trata, previene o mejora una alteración que responde al bloqueo de los canales de calcio de tipo N.

11. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización en un procedimiento para el tratamiento, prevención o mejora de infarto, daños neuronales resultantes de trauma en la cabeza, epilepsia, dolor, hemicránea, alteraciones de la conducta, esquizofrenia, alteraciones neurodegenerativas, depresión, ansiedad, psicosis, hipertensión o arritmia cardíaca en un mamífero.

12. Compuesto, según la reivindicación 11, para su utilización en un procedimiento para el tratamiento, prevención o mejora del dolor seleccionado de dolor crónico, dolor agudo y dolor quirúrgico.

13. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización en un procedimiento para modular 5 canales de calcio en un mamífero.

14. Compuesto, según la reivindicación 13, en el que se modula el canal de calcio de tipo N.

15. Compuesto que tiene la Fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto es 3H, 10 11C, o 14C radiomarcado.

16. Procedimiento de rastreo de un compuesto candidato en cuanto a la capacidad de unirse a un receptor utilizando un compuesto radiomarcado, según la reivindicación 15, que comprende a) introducir una concentración fija del compuesto radiomarcado en el receptor para formar una mezcla; b) triturar la mezcla con un compuesto candidato; y

c) determinar la unión del compuesto candidato con respecto a dicho receptor.

17. Composición farmacéutica a utilizar en un procedimiento para modular canales de calcio en un mamífero, que comprende el compuesto de Fórmula I:

un éster, una amida, una sal farmeceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en el que:

R1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, R2 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o bien R1 y R2 pueden ser tomados conjuntamente con los átomos adyacentes para formar un anillo; Y es CR3R4, CO ó SOm

R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, o bien R3 y R4 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo de carbono adyacente para formar un anillo; Z es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido,

cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, NR5R6, COR5 o CONR5R6; cada uno de X es independientemente =O, o alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, nitro, NR5R6, OR5, SR5, COR5, COOR5, CONR5R6, NR5COR6, OCOR5, SOR5, SO2R5, SO3R5, SONR5R6, SO2NR5R6, NR5SOR6, o NR5SO2R6;

R5 y R6 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; en el que cada uno de los alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos está opcionalmente e independientemente sustituido por lo menos con un sustituyente de los siguientes grupos;

1) halógeno, 2) hidroxi, 3) carboxi, 4) mercapto,

5) ciano, 6) alcoxi opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A y Grupo C, 7) acilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 55 8) aciloxi opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste

en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 9) alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A y Grupo C. 10) ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 11) alquiltío opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A y Grupo C, 12) alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A y Grupo C, 13) amino opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 14) imino opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 15) carbamoílo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo B y Grupo C, 16) carbamoiloxi opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo B y Grupo C, 17) tiocarbamoílo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo B y Grupo C, 18) cicloalquilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 19) cicloalquenilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 20) arilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 21) heterociclilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B, Grupo C y oxo, 22) ariloxi opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 23) ariltío opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 24) cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 25) arilsulfonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y Grupo C, 26) heterociclilsulfonilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A, Grupo B, Grupo C y oxo y similares;

en el que cada uno de los grupos amino, carbamoílo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos está independientemente opcionalmente sustituido como mínimo por un sustituyente de los siguientes grupos: los anteriores 1) a 26) y

27) alquilo opcionalmente sustituido con, como mínimo, un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en Grupo A y Grupo C,

en el que cada uno de los grupos opcionalmente sustituidos arilo y heterociclilo están independientemente y opcionalmente sustituidos por, como mínimo, un sustituyente de los siguientes grupos: los anteriores 1) a 27) ,

28) oxo y

29) alquilendioxi;

en el que el Grupo A comprende hidroxi, halógeno, ciano, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi, arilalcoxi, acilo, haloacilo, aminoacilo, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, y amino opcionalmente sustituido, en el que los susituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo; en el que el Grupo B incluye alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, arilalquilo y heterociclilalquilo; en el que el Grupo C incluye cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en Grupo A, Grupo B y oxo; m es 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; y q es 0 ó 1;

y un portador farmacéuticamente aceptable.