Compuestos de guanilhidrazona, composiciones, procedimientos de fabricación y uso.
Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula**
o una sal del mismo;
en la que X1, X2, X3 y X4 son cada uno NH2C(≥NH)-NH-N≥CCH3-; yen la que Z es:**Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/029301.
Solicitante: FERRING B.V..
Nacionalidad solicitante: Países Bajos.
Dirección: POLARIS AVENUE 144 2132 JX HOOFDDORP PAISES BAJOS.
Inventor/es: SIELECKI-DZURDZ,THAIS M.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/165 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide.
- A61K31/205 A61K 31/00 […] › Sales que provienen de la adición de ácidos orgánicos y aminas; sales de amonio cuaternario internas, p. ej. betaína, carnitina.
- C07C279/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 279/00 Derivados de guanidina, es decir, compuestos que contienen el grupo en que los átomos de nitrógeno unidos por enlaces sencillos no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que está sustituida por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso.
PDF original: ES-2422425_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos de guanilhidrazona, composiciones, procedimientos de fabricación y uso Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de la farmacología. En un aspecto, la invención se refiere a compuestos de guanilhidrazona. Los compuestos de guanilhidrazona o sales de los mismos se pueden usar para regímenes terapéuticos o para la identificación de compuestos candidatos para producir fármacos eficaces que tengan eficacia o biodisponibilidad aumentadas.
Técnica relacionada La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N. º 2004/0043079 de D'Souza se refiere a la microencapsulación como vehículo de administración para un fármaco. En una realización, se divulga el compuesto de guanilhidrazona CNI-1493.
La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N. º 2003/0134904 de Giordano y col. se refiere a compuestos de guanilhidrazona para inhibir la actividad de la RNasa P.
La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N. º 2003/0203969 de Bevec y col. se refiere a compuestos aromáticos de guanilhidrazona farmacéuticamente activos.
La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N. º 2002/0028851 de Bianchi y col. se refiere a compuestos de guanilhidrazona y sus usos para tratar afecciones inflamatorias.
Las patentes de Estados Unidos N. os 6.673.777 y 6.143.728 de Tracey y col. se refieren a compuestos de guanilhidrazona y sus usos para tratar enfermedades asociadas con la activación de linfocitos T.
La patente de Estados Unidos Nº 6.319.894 de Tracey y col. se refiere a complejos y combinaciones de fetuína con agentes terapéuticos para potenciar la actividad de los agentes terapéuticos. Se divulgan compuestos de guanilhidrazona.
Las patentes de Estados Unidos N. os 6.248.787; 6.180.676; 6.022.900; 6.008.255; 5.859.062; 5.854.289; 5.849.794; 5.753.684; 5.750.573; y 5.599.984 todas de Bianchi y col. se refieren a compuestos de guanilhidrazona y sus usos para tratar afecciones inflamatorias.
El artículo "Nitric Oxide: A New Paradigm for Second Messengers" en Journal of Medicinal Chemistr y , 1995, vol. 38,
N. º 22, págs. 4343-4362 se refiere al óxido nítrico y su importancia como segundo mensajero en medios biológicos.
Sumario de la invención La presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
o una sal del mismo; en la que X1, X2, X3 y X4 son cada uno NH2C (=NH) -NH-N=CCH3-; y en la que Z es:
Una realización proporciona una composición que incluye el compuesto anterior o una sal del mismo, y al menos un vehículo, excipiente, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Una realización proporciona un procedimiento que incluye administrar el compuesto anterior o una sal del mismo a un ser humano.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es un gráfico que muestra la inhibición de la liberación de TNF!.
La figura 2 es un gráfico que muestra la inhibición de la liberación de NO.
La figura 3 muestra los resultados combinados para la inhibición de la liberación de óxido nítrico y TNF!.
La figura 4 muestra los resultados combinados para la inhibición de la liberación de óxido nítrico y TNF!.
La figura 5 muestra estructuras y resultados de los compuestos ejemplificados y de otros compuestos. El análogo 12 ilustra la invención, los compuestos restantes son para fines de comparación. En la presente solicitud, GhyCH3-es NH2C (=NH) -N=CCH3-. En el compuesto, X1, X2, X3 y X4 pueden adoptar cada uno individualmente la posición orto, meta o para en el anillo
de fenileno con relación al grupo Z. En otra realización, los X1, X2, X3 y X4 son meta o para respecto al grupo Z. En otra realización, los grupos X1, X2, X3 y X4 que no son H son meta tanto respecto al grupo Z como entre ellos. Según se usa en el presente documento, la fórmula "-NH (CO) -" incluye el isómero "- (CO) NH-". En una realización, el compuesto está en forma de sal.
En otra realización, el compuesto está en forma de sal, con una relación compuesto:sal de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 o 2:1. Los compuestos del presente documento se pueden sintetizar según procedimientos conocidos por un experto en la técnica.
Se hace referencia a los contenidos completos del CRC Handbook of Chemistr y and Physics, 6ª edición (1985-86) .
Se hace referencia a los contenidos completos de G.P. Moss, P.A.S. Smith y D. Tavernier, Pure and Applied Chemistr y , 67, 1307-1375 (1995) . Se hace referencia a los contenidos completos del Compendio de Terminología Química de la Unión Internacional
de Química Pura y Aplicada (“el libro dorado”) , 2ª edición, (1997) Editado por A.D. McNaught y A. Wilkinson. Los compuestos del presente documento son adecuados para su administración como medicamentos a sujetos, preferentemente humanos, con necesidad de prevención y/o tratamiento de diversas indicaciones para el CNI-1493 conocidas en la técnica y ya incorporadas en el presente documento por referencia. Estas incluyen aquellas afecciones expuestas en las publicaciones de solicitudes de patente de Estados Unidos N. os 2003/0134904 de Giordano y col.; 2003/0203969 de Bevec y col.; y 2002/0028851 de Bianchi y col.; y las patentes de Estados Unidos N. os 6.673.777; 6.143.728; 6.319.894; 6.248.787; 6.180.676; 6.022.900; 6.008.255; 5.859.062; 5.854.289; 5.849.794; 5.753.684; 5.750.573; y 5.599.984.
El autor de la presente invención ha llevado a cabo ensayos in vitro y ha medido la actividad de los presentes compuestos sobre la inhibición de la secreción de óxido nítrico y TNF! inducida por LPS desde macrófagos murinos. Los inventores han descubierto, sorprendente e inesperadamente, que se puede resolver la actividad de NO y TNF!, y que es posible tratar separadamente la actividad de NO y la de TNF! con compuestos que tienen potencia en un ensayo de NO y que son relativamente inactivos respecto a TNF!. Los inventores también han descubierto que es posible proporcionar buenos inhibidores "mixtos" y también inhibidores de TNF! más selectivos. En el presente documento se consideran tanto la actividad como las posibles dianas biológicas de TNF.
En particular, los compuestos del presente documento son particularmente útiles para su administración a un sujeto, preferentemente humano, para prevenir o reducir la generación de óxido nítrico (NO) o en tratamiento de anti-TNF alfa, o para tratar o prevenir cualquier afección o enfermedad intermediada por uno u otro o por ambos NO y TNF alfa.
Los compuestos del presente documento son básicos y si se desea pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos no limitativos de ácidos adecuados para dicha formación de sales de adición de ácido son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido sulfónico, ácido fosfónico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido p-aminobenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido nitroso, ácido hidroxietanosulfónico, ácido etilenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftilsulfónico, ácido sulfanílico, ácido alcanforsulfónico, ácido de China, ácido mandélico, ácido o-metilmandélico, ácido hidrógeno bencenosulfónico, ácido pícrico, ácido adípico, ácido d-o-toliltartárico, ácido tartrónico, ácido !toluico, ácido (o, m, p) -toluico, ácido naftilaminosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de manera convencional.
En una realización, el compuesto está en forma de mucato, isetionato, acetato, glutamato, L-lactato, L-tartrato, tosilato, mesilato, fumarato, maleato, citrato, sulfato y combinaciones de los mismos. Son posibles las composiciones que contienen mezclas de sales.
Las formas de base libre se pueden regenerar tratando la sal con una disolución acuosa diluida de base adecuada tal como hidróxido de sodio, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio acuosos diluidos. Las formas de base libre difieren algo de sus correspondientes formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero las sales son equivalentes... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
en la que Z es:
2. Una composición que comprende un compuesto según se define en la reivindicación 1 o una sal del mismo, y al menos un vehículo, excipiente, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
3. La composición de la reivindicación 2, en la que el compuesto está en forma de sal.
4. Un compuesto según se define en la reivindicación 1 para su uso como medicamento.
5. Un compuesto según se define en la reivindicación 1 para su uso como medicamento para inhibir la liberación de TNF!, NO o ambos.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que el medicamento es un medicamento para inhibir la liberación de TNF!.
7. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que el medicamento es un medicamento para inhibir la liberación de NO.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que el medicamento es un medicamento para inhibir la liberación de TNF!, NO o ambos.
10. El uso de la reivindicación 8, en el que el medicamento es un medicamento para inhibir la liberación de TNF!.
11. El uso de la reivindicación 8, en el que el medicamento es un medicamento para inhibir la liberación de NO.
12. El compuesto de la reivindicación 1, que está en forma de sal.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que la forma de sal es una sal de adición de ácido del compuesto con uno o más ácidos que se seleccionan del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido paminosalicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido sulfónico, ácido fosfónico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido p-aminobenzoico, ácido phidroxibenzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido nitroso, ácido hidroxietanosulfónico, ácido etilenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftilsulfónico, ácido sulfanílico, ácido alcanforsulfónico, ácido de China, ácido mandélico, ácido o-metilmandélico, ácido hidrógeno bencensulfónico, ácido pícrico, ácido adípico, ácido d-o-toliltartárico, ácido tartrónico, ácido a-toluico, ácido (o, m, p) -toluico, ácido naftilaminsulfónico, y una combinación de los mismos.
14. El compuesto de la reivindicación 12, en el que la forma de sal es una o más de las sales mucato, isetionato, acetato, glutamato, L-lactato, L-tartrato, tosilato, mesilato, fumarato, maleato, citrato, sulfato o una combinación de las mismas.
Figura 1
Figura 2 Figura 3
Fármaco CI50 ( g/ml)
Análogo 5 27, 71
Análogo 6 99, 64
Análogo 7 75, 79
Análogo 9 78, 08
Análogo 10 8, 75
Análogo 11 47, 55
Análogo 12 26, 71
Análogo 13 >100
CNI-1493 7, 71
CNI-1493 8, 67
Fármaco CI50 (∀g/ml)
Análogo 5 0, 11
Análogo 6 1, 57
Análogo 7 0, 63
Análogo 7 0, 58
Análogo 9 6, 52
Análogo 9 9, 93
Análogo 10 5, 79
Análogo 10 6, 67
Análogo 11 27, 94
Análogo 12 0, 36
Análogo 13 50, 14
CNI-1493 5, 86
CNI-1493 5, 36
CI50 ( g/ml) CI50 (∀g/ml)
Fármaco TNF! Óxido Nítrico
Análogo 5 27, 71 0, 11
Análogo 6 99, 64 1, 57
Análogo 7 75, 79 0, 63
Análogo 9 78, 08 6, 52
Análogo 10 8, 75 5, 79
Análogo 11 47, 55 27, 94
Análogo 12 26, 71 0, 36
Análogo 13 >100 50, 14
CNI-1493 7, 71 5, 86
CNI-1493 8, 67 5, 36
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