Compuestos de diazepina y diazocano como agonistas de MC4.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:

n es 0 o 1;

R1 es -alquilo (C1-C4) o Het1;

R2 es fenilo o piridilo, estando dicho fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentesseleccionados independientemente entre halo, CN, -alquilo (C1-C4) y -alcoxi (C1-C4), en el que los grupos -alquilo(C1-C4) y -alcoxi (C1-C4) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor;

R3 es fenilo o piridilo, estando dicho fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentesseleccionados independientemente entre halo, CN, -alquilo (C1-C4) y -alcoxi (C1-C4), en el que los grupos -alquilo(C1-C4) y -alcoxi (C1-C4) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor;

bien L es -CO- y R4 es -alquilo (C1-C4), -alcoxi (C1-C4), -cicloalquilo (C3-C6), -alquil (C1-C2)-cicloalquilo (C3-C6), -alquil(C1-C2)-alcoxi (C1-C4), -NH2, -NHalquilo (C1-C4), -N[alquilo (C1-C4)]2 o Het2, en los que el grupo -alquilo (C1-C4) estáopcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor y en los que el grupo -cicloalquilo (C3-C6) está opcionalmentesustituido con 1 a 3 átomos de flúor o grupos -alquilo (C1-C4);

o bien L es -SO2- y R4 es -alquilo (C1-C4); -cicloalquilo (C3-C6), -alquil (C1-C2)-cicloalquilo (C3-C6), -alquil (C1-C2)-alcoxi (C1-C4), -NH2, -NHalquilo (C1-C4), -N[alquilo (C1-C4)]2 o Het2;

Het1 es

(i) un anillo de 6 miembros que contiene uno o 2 átomos de Ne, siendo el anillo bien aromático, o biencontiene 2 dobles enlaces en el anillo y un sustituyente ≥O, estando el anillo opcionalmente sustituido con uno a tressustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN y -alquilo (C1-C4);

(ii) un anillo aromático de 6 miembros que contiene uno o 2 átomos de N condensados en las posiciones 3 y4, con relación a la unión al anillo de pirrolidina, con un anillo aromático de 5 miembros que contiene de uno a tresátomos más de N; o

(iii) tetrahidropiranilo;

Het2 es

(i) un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o 2 átomos de N y un átomo de O, átomo de S oátomo de N más opcional,

(ii) un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de N; o

(iii) un anillo saturado de 6 miembros que contiene un átomo de O y un átomo más de N opcional.

Compuestos de diazepina y diazocano como agonistas de MC4

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de diazepan y diazocan, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y usos de los mismos en terapia. Los compuestos anteriores actúan como agonistasdel receptor de melanocortina 4 (MC4 o MCR4) .

Antecedentes Las melanocortinas son péptidos derivados de pro-opiomelanocortinas (POMC) que se unen a y activan los receptores acoplados a proteína G (GPCR) de la familia de los receptores de melanocortina. Las melanocortinas regulan una diversa variedad de procesos fisiológicos incluyendo función sexual y comportamiento sexual, ingesta de comida y metabolismo. Existen cinco receptores de melanocortina que se han clonado, MCR1, MCR2, MCR3, MCR4, MCR5 y se expresan en diversos tejidos. MCR1 se expresa específicamente en melanocitos y células de melanoma, MCR2 es el receptor de ACTH y se expresa en tejido suprarrenal, MCR3 se expresa predominantemente en el cerebro y en el sistema límbico, MCR4 se expresa ampliamente en el cerebro y la médula espinal y MCR5 se expresa en el cerebro y muchos tejidos periféricos que incluyen piel, tejido adiposo, músculo esquelético y tejido linfoide. MCR3 puede estar implicado en el control de la función sexual, ingesta de alimento y termogénesis.

MCR4 es un receptor de siete transmembranas acoplado a proteína G que se expresa principalmente en el hipotálamo, hipocampo y tálamo (Gantz y col. 1993 J Biol Chem 268: 15174 15179) . El receptor está implicado en laregulación central del peso corporal: MCR4 se activa mediante hormona estimuladora de melanocitos ! (MSH) , quederiva de pro-opiomelanocortina y se inactiva por proteína relacionada con el gen agouti (AGRP) . La !-MSH induce pérdida de peso, mientras que la expresión ectópica de proteína agouti da como resultado obesidad en los ratones agouti (Fan y col. 1993 Nature 385: 165 168; Lu y col. 1994 Nature 371: 799 802) . Pruebas adicionales para el papel de MCR4 en la regulación del peso proceden de un modelo knockout en ratones (Huszar y col. 1997 Cell 88: 131 141) y mutaciones de haploinsuficiencia en seres humanos (Vaisse y col. 1998 Nat Genet 20: 113 114; Yeo ycol. 1998 Nat Genet 20: 111 112; Hinney y col. 1999 J Clin Endocrinol Metab 84: 1483 1486) . En ratones knockoutpara MCR4, pudo discernirse un aumento del peso corporal a las 5 semanas de edad. A las 15 semanas de edad, las hembras mutantes homocigóticas eran, de media, dos veces más pesadas que sus compañeras de camada naturales, mientras que los machos mutantes homocigóticos eran aproximadamente el 50 % más pesados que los controles naturales. Los ratones heterocigóticos para el knockout de MCR4 mostraron un aumento de pesointermedio al visto en los compañeros de camada naturales y mutantes homocigóticos, demostrando de este modo un efecto de dosificación génica de la supresión de MCR4 en la regulación del peso corporal. La ingesta de alimento de los mutantes homocigóticos aumentó aproximadamente el 50 % en comparación con la de hermanos naturales (Huszar y col. 1997 Cell 88: 131 141) . [De Am. J. Hum. Genet., 65: 1501-1507, 1999]. Se ha demostrado que laactivación de MCR4 induce erección del pene en roedores y se ha demostrado que la inactivación de MCR4 causa obesidad (recapitulado en Hadley, 1999, Ann N Y Acad Sci., 885: 1-21, Wikberg y col 2000, Pharmacol Res., 42 (5) , 393-420) .

Chaki y Nakazato, en Drugs Of The Future, 2004, 29 (10) : 1065-1074, se refieren a aplicaciones terapéuticas potenciales para ligandos que actúan en el receptor de MC4. Se han presentado derivados de diacepina en los documentos WO 95/00497, WO 97/17973, WO 98/07692, WO 98/20001, WO 2006/040192 y EP 1867639. Se han presentado inhibidores de FXa en el documento WO 98/54164. Se han presentado compuestos útiles para el tratamiento de afecciones de déficit óseo en el documento WO 99/42107. Se han presentado antagonistas dereceptores H3 en el documento WO 02/072570. Se han presentado moduladores de PPAR en el documento US2005/0234046.

Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones sensibles a la activación del receptor de MC4, que incluyen:

-disfunciones sexuales masculinas y femeninas que incluyen trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastornos de laexcitación sexual, trastorno orgásmico y/o trastorno de dolor sexual en mujeres, disfunción eréctil masculina;

-obesidad (por reducción de apetito, aumento de tasa metabólica, reducción de la ingesta de grasas o reducción de la apetencia de carbohidratos) ; y

-diabetes melitus (por aumento de la tolerancia a la glucosa y/o disminución de la resistencia a la insulina) .

Los compuestos de la invención son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones adicionales que incluyen, sin limitación, hipertensión, hiperlipidemia, osteoartritis, cáncer, colecistopatía, apnea del sueño, depresión, ansiedad, compulsión, neurosis, insomnio/trastorno del sueño, drogodependencia, dolor, fiebre, inflamación, inmunomodulación, artritis reumatoide, coloración de la piel, acné y otros trastornos de lapiel, potenciación neuroprotectora y cognitiva y de la memoria incluyendo el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, tratamiento de la disfunción del tracto urinario inferior (incluyendo incontinencia urinaria-vejiga hiperactiva, frecuencia de día aumentada, nocturia, tenesmo vesical, incontinencia urinaria (cualquier afección en laque existe una fuga involuntaria de orina) , incluyendo incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria de urgencia e incontinencia urinaria mixta, vejiga hiperactiva con incontinencia urinaria asociada, eneuresis, eneuresis nocturna, incontinencia urinaria continua, incontinencia urinaria de situación tal como incontinencia durante el acto sexual y síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) asociados con hiperplasia prostática benigna (BPH) ) y cualquier otro indicio mencionado en las solicitudes de patente anteriormente referenciadas.

Los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de disfunción sexual femenina, disfunción eréctil masculina, obesidad, diabetes y afecciones de Disfunción del Tracto Urinario Inferior.

Los términos “tratando”, “tratar” o “tratamiento” como se usan en el presente documento se pretende que abarquen tanto la prevención como el combate, es decir, tratamiento profiláctico y paliativo de las afecciones indicadas.

Las propiedades deseables para los compuestos agonistas de MCR4 de la presente invención incluyen: potencias del agonista de MCR4 deseables como se detalla más adelante en el presente documento; selectividad con respectoal agonismo de MCR4 frente a MCR1 y/o MCR5 y/o MCR3 como se detalla más adelante en el presente documento;tanto potencia de agonista de MC4R como selectividad con respecto a MCR4 frente a MCR1 y/o MCR5 y/o MCR3 deseables; buenas propiedades biofarmacéuticas tales como estabilidad física; solubilidad; biodisponibilidad oral; estabilidad metabólica apropiada.

Sumario De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) :

en la que n, R1, R2, R3, L y R4 son según se definen más adelante en el presente documento en la descripción detallada.

Otra realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) . En un aspecto, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto defórmula (I) . En otro aspecto, la composición puede comprender también uno o más agentes farmacéuticos adicionales (por ejemplo, los descritos más adelante en el presente documento) .

Descripción detallada La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

R1

o sales, solvatos (incluyendo hidratos) y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que n es 0 o 1;

R1 es -alquilo (C1-C4) o Het1; R2

es fenilo o piridilo, estando dicho fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentesseleccionados independientemente entre halo, CN, -alquilo (C1-C4) y -alcoxi (C1-C4) en el que los grupos -alquilo (C1-C4) y -alcoxi (C1-C4) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor;

R3 es fenilo o piridilo, estando dicho fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN, -alquilo (C1-C4) y -alcoxi (C1-C4) en el que los grupos -alquilo (C1-C4) y -alcoxi (C1-C4) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor;

bien L es -CO-y R4 es -alquilo (C1-C4) , -alcoxi (C1-C4) ,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

R2 (I)

R4

R1

o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

n es 0 o 1;

R1 es -alquilo (C1-C4) o Het1; R2

es fenilo o piridilo, estando dicho fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentesseleccionados independientemente entre halo, CN, -alquilo (C1-C4) y -alcoxi (C1-C4) , en el que los grupos -alquilo (C1-C4) y -alcoxi (C1-C4) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor;

R3 es fenilo o piridilo, estando dicho fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN, -alquilo (C1-C4) y -alcoxi (C1-C4) , en el que los grupos -alquilo (C1-C4) y -alcoxi (C1-C4) están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor;

bien L es -CO-y R4 es -alquilo (C1-C4) , -alcoxi (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) , -alquil (C1-C2) -cicloalquilo (C3-C6) , -alquil (C1-C2) -alcoxi (C1-C4) , -NH2, -NHalquilo (C1-C4) , -N[alquilo (C1-C4) ]2 o Het2, en los que el grupo -alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor y en los que el grupo -cicloalquilo (C3-C6) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o grupos -alquilo (C1-C4) ;

o bien L es -SO2-y R4 es -alquilo (C1-C4) ; -cicloalquilo (C3-C6) , -alquil (C1-C2) -cicloalquilo (C3-C6) , -alquil (C1-C2) alcoxi (C1-C4) , -NH2, -NHalquilo (C1-C4) , -N[alquilo (C1-C4) ]2 o Het2;

Het1 es

(i) un anillo de 6 miembros que contiene uno o 2 átomos de Ne, siendo el anillo bien aromático, o bien contiene 2 dobles enlaces en el anillo y un sustituyente =O, estando el anillo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN y -alquilo (C1-C4) ;

(ii) un anillo aromático de 6 miembros que contiene uno o 2 átomos de N condensados en las posiciones 3 y4, con relación a la unión al anillo de pirrolidina, con un anillo aromático de 5 miembros que contiene de uno a tres átomos más de N; o

(iii) tetrahidropiranilo;

Het2 es (i) un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o 2 átomos de N y un átomo de O, átomo de S o átomo de N más opcional,

(ii) un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de N; o (iii) un anillo saturado de 6 miembros que contiene un átomo de O y un átomo más de N opcional.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables delmismo, en el que R1 es -alquilo (C1-C4) .

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables delmismo, en el que R1 es Het1 siendo Het1

(i) un anillo de 6 miembros que contiene uno o 2 átomos de N, siendo el anillo bien aromático, o bien contiene 2 dobles enlaces en el anillo y un sustituyente =O, estando el anillo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, CN y -alquilo (C1-C4) ; o

(ii) un anillo aromático de 6 miembros que contiene uno o 2 átomos de N condensados en las posiciones 3 y 4, con relación a la unión al anillo de pirrolidina, con un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o dos átomos más de N.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables delmismo, en el que R1 es Het1, siendo Het1 piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, 6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-ilo, 6ºxo-1, 6-dihidropiridin-3-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropirimidin-4-ilo, 6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-4-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4

ilo, [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-ilo o 6-oxo-1, 6-dihidropiridin-2-ilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo (C1-C4) , halo y CN.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables delmismo, en el que R1 es Het1, siendo Het1 6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-ilo, 1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-ilo o [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-ilo.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R2 es fenilo o piridilo, estando dicho fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN, -alquilo (C1-C4) y -alcoxi (C1-C4) .

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo y alcoxi (C1-C4) .

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que L es -CO-y R4 es -alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con1 a 3 átomos de flúor, -alcoxi (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con 1 o 2 átomos de flúor o grupos -alquilo (C1-C4) , -alquil (C1-C2) -cicloalquilo (C3-C6) , -alquil (C1-C2) -alcoxi (C1-C4) , -NHalquilo (C1-C4) , -N[alquilo (C1-C4) ]2 o Het2, en el que Het2 es un anillo aromático de 5 miembros que contiene 2 átomos de N o un anillo saturado de 6 miembros que contiene un átomo de O y un átomo más de N opcional.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables delmismo, en el que L es -CO-y R4 es -alquilo (C1-C4) o -alcoxi (C1-C4) , estando el grupo -alquilo (C1-C4) opcionalmentesustituido con 1 a 3 átomos de flúor.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que n es 1.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

6. [ (3S, 4R) -3-{[5S- (4-clorofenil) -4- (3, 3, 3-trifluoropropanoil) -1, 4-diazocan-1-il]carbonil}-4- (2-fluoro-4metoxifenil) pirrolidin-1-il]-2-metilpiridazin-3 (2H) -ona;

6. [ (3S, 4R) -3-{[5S- (4-clorofenil) -4-isobutiril-1, 4-diazocan-1-il]carbonil}-4- (2, 4-difluorofenil) pirrolidin-1-il]-2metilpiridazin-3 (2H) -ona;

6. [ (3S, 4S) -3-{[5S- (4-clorofenil) -4-isobutiril-1, 4-diazocan-1-il]carbonil}-4- (5-cloropiridin-2-il) pirrolidin-1-il]-2metilpiridazin-3 (2H) -ona;

8. (4-clorofenil) -4-{[ (3S, 4R) -4- (2-fluoro-4-metoxifenil) -1- (6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-il) pirrolidin-3-il]carbonil}-1, 4diazocan-1-carboxilato de metilo;

8S- (4-clorofenil) -4-{[ (3S, 4R) -4- (2-fluoro-4-metoxifenil) -1- (6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-il) pirrolidin-3-il]carbonil}-1, 4diazocan-1-carboxilato de metilo;

8R- (4-clorofenil) -4-{[ (3S, 4R) -4- (2-fluoro-4-metoxifenil) -1- (6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-il) pirrolidin-3-il]carbonil}-1, 4diazocan-1-carboxilato de metilo;

8R- (4-clorofenil) -4-{[ (3S, 4R) -4- (2-fluoro-4-metoxifenil) -1- (1-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-il) pirrolidin-3-il]carbonil}1, 4-diazocan-1-carboxilato de metilo;

6. [ (3S, 4R) -3-{[4-acetil-5S- (4-clorofenil) -1, 4-diazocan-1-il]carbonil}-4- (2-fluoro-4-metoxifenil) pirrolidin-1-il]piridazin3 (2H) -ona;

8S- (4-clorofenil) -4-{[ (3S, 4S) -4- (5-cloropiridin-2-il) -1- (6-cianopiridazin-3-il) pirrolidin-3-il]carbonil}-1, 4-diazocan-1carboxilato de metilo;

1. {[ (3S, 4S) -1-terc-butil-4- (5-cloropiridin-2-il) pirrolidin-3-il]carbonil}-5S- (4-clorofenil) -4-isobutiril-1, 4-diazocano;

6. [ (3S, 4S) -3-{[4-acetil-5S- (4-clorofenil) -1, 4-diazocan-1-il]carbonil}-4- (5-cloropiridin-2-il) pirrolidin-1-il][1, 2, 4]triazolo[4, 3b]piridazina;

8S- (4-clorofenil) -4-{