Compuestos de arilsulfonamida.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en el que

X es NO2 o -SO2-C(X')3,

en la que X' es H o halógeno;

Z es un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocíclico o heteroarilo;

R1 y R2 son independientemente arilo, heteroarilo, -NR5R6, -CONR5R6, -O(CH2)rarilo, -O(CH2)rheteroarilo, -CO(CH2)rarilo, -CO(CH2)rheteroarilo, -CO2(CH2)rarilo, -CO2(CH2)rheteroarilo, -OCO(CH2)rarilo, -OCO(CH2)rheteroarilo, -S(CH2)rarilo, -S(CH2)rheteroarilo, -SO(CH2)rarilo, -SO(CH2)rheteroarilo, -SO2(CH2)rarilo o -SO2(CH2)rheteroarilo;

R3 es alquilo, alquenilo, -(CH2)tcicloalquilo, -(CH2)tcicloalquenilo, -(CH2)tarilo, -(CH2)theterociclilo o -(CH2)theteroarilo,en los que cada cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido conalquilo, alquenilo, halógeno, nitro, halogenoalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos alquilo,alquenilo, alcoxilo, halógeno o nitro;

R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo o alquenilo o R5 y R6, tomados conjuntamente con el nitrógeno alque están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroarilo;

cada R7 es independientemente hidrógeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 o acilo;cada R8 es independientemente hidrógeno o halógeno;

cada R9 es independientemente hidrógeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6 o -alquinilo C2-6,t es 0 o un entero de 1 a 6; y

r es 0 o un entero de 1 a 6;

en los que cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo puedeestar opcionalmente sustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de arilsulfonamida

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere en general a inhibidores novedosos de proteínas de la familia Bcl-2 que son útiles como agentes terapéuticos para tratar malignidades. La invención se refiere también a procesos de preparación de los compuestos y composiciones útiles en la regulación de la muerte celular y al tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o afecciones asociadas a la desregulación de la muerte celular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La apoptosis es ahora reconocida como un proceso biológico esencial en la homeostasis de tejido de todas las especies de seres vivos. En mamíferos en particular, se ha mostrado que regula el desarrollo embrionario. Más tardíamente, la muerte celular es un mecanismo por defecto que elimina células potencialmente peligrosas (por ejemplo, células portadoras de defectos cancerosos) . Se han descubiertos varias rutas apoptóticas y una de las más importantes implica la familia de proteínas Bcl-2. Los dominios de homología estructural BH1 a BH4 son característicos de esta familia. La clasificación adicional en tres subfamilias depende de cuántos de estos dominios de homología contenga una proteína y de su actividad biológica (proapoptótica o antiapoptótica) .

El primer subgrupo contiene proteínas que tienen los 4 dominios de homología BH1 a BH4. Su efecto genérico es antiapoptótico, evitando por tanto que la célula inicie un proceso de muerte celular. Las proteínas tales como Bcl-2, Bcl-w Bcl-xL son miembros de este primer subgrupo. Las proteínas pertenecientes al segundo subgrupo tienen un efecto proapoptótico y contienen tres dominios de homología BH1 a BH3. Las dos principales proteínas representativas de este segundo subgrupo son Bax y Bak. Finalmente, el tercer subgrupo está compuesto por proteínas que contienen solo el dominio BH3 y se hace referencia habitualmente a los miembros de este subgrupo como “proteínas solo BH3”. Su efecto biológico sobre la célula es proapoptótico. Bim, Bad, Bmf y Bid son ejemplos de esta tercera subfamilia de proteínas.

El delicado equilibrio entre los tres subgrupos es la clave de la homeostasis de las células. Estudios recientes han intentado dilucidar los mecanismos que implican la familia de proteínas Bcl-2 que permiten que una célula experimente muerte celular programada tras recibir una señal intracelular o extracelular. Dicha señal induce la activación (postraduccional o transcripcional) de proteínas solo BH3. Estas proteínas son los inductores primarios de la cascada que conduce a la muerte celular. Las proteínas solo BH3 interaccionan principalmente con el subgrupo Bcl-2 y evitan que proteínas tales como Bcl-2, Bcl-xL o Bcl-w inhiban el subgrupo Bax/Bak. Estas últimas proteínas están ya ancladas a la membrana mitocondrial o bien migran a esta membrana. Su activación conduce al hinchamiento de membrana, liberación de citocromo C y activación posterior de caspasas efectoras que dan como resultado la apoptosis.

Como ya se ha mencionado, el equilibrio entre estas proteínas es esencial para la correcta respuesta celular ante diversos estímulos. Cualquier perturbación de este equilibrio provocará o empeorará enfermedades graves. Por tanto, se ha mostrado que las perturbaciones de la apoptosis son el origen de enfermedades importantes tales como afecciones neurodegenerativas (apoptosis regulada positivamente) , por ejemplo enfermedad

de Alzheimer, o enfermedades proliferativas (apoptosis regulada negativamente) , por ejemplo cáncer y enfermedades autoinmunitarias.

El descubrimiento de que varias proteínas de la familia Bcl-2 están implicadas en el inicio de la malignidad cancerosa ha revelado una vía novedosa de enfrentarse a esta enfermedad aún elusiva. Se ha mostrado 50 en particular que las proteínas prosupervivencia tales como Bcl-2 se sobreexpresan en muchos tipos de cáncer (véase la Tabla 1) [Zhang, 2002]. El efecto de esta desregulación es la supervivencia de células alteradas que habrían experimentado apoptosis en condiciones normales. La repetición de estos defectos asociados a la proliferación no regulada se cree que es el punto de partida de la evolución cancerosa. Se ha mostrado también que las proteínas solo BH3 actúan como supresores tumorales cuando se expresan en animales enfermos.

TABLA 1: Sobreexpresión de Bcl-2 en cáncer Tipo de cáncer Sobreexpresión de Bcl-2 Cáncer de próstata resistente a hormonas 90-100% Melanoma maligno 90% Cáncer de mama positivo de receptor de estrógenos 80-90% Linfoma no de Hodgkin 50% Cáncer de colon 30-50% Leucemia linfocítica crónica 25-50%

Estos hallazgos, así como numerosos otros, han posibilitado la emergencia de un nuevo concepto en estrategias anticancerosas y descubrimiento de fármacos. Si una entidad que imita el efecto de proteínas solo BH3

fuera capaz de entrar en la célula y anular la sobreexpresión de proteína prosupervivencia, podría ser posible reajustar el proceso apoptótico. Esta estrategia puede tener la ventaja de que puede aliviar el problema de la resistencia a fármacos que es habitualmente la consecuencia de la desregulación apoptótica (supervivencia anormal) .

Se ha realizado un considerable esfuerzo por comprender los detalles estructurales de las interacciones clave entre proteínas solo BH3 y el subgrupo prosupervivencia. Fesik y colaboradores han demostrado en el caso del dímero Bad/Bcl-xL la importancia de algunos elementos estructurales [Muchmore y col., 1996; Sattler y col., 1997 y Petros y col., 2000]:

aparece unión entre un surco hidrófobo localizado en Bcl-xL y el dominio BH3 de Bad; la proteína solo BH3 Bad adopta una estructura helicoidal tras la unión al surco hidrófobo de BclxL; y

cuatro aminoácidos hidrófobos del dominio BH3 localizados a intervalos de i, i+3, i+7 e i+11 son esenciales para la unión de Bad a Bcl-xL e interaccionan con cuatro bolsillos hidrófobos situados 15 en el surco de unión de Bcl-xL. Además, los estudios de los miembros de los subgrupos de solo BH3 han mostrado que estos cuatro aminoácidos hidrófobos se conservan por todo el subgrupo.

Recientemente, se han publicado la estructura de la proteína prosupervivencia Bcl-w [Hinds y col., 2003] y la estructura de la proteína solo BH3 Bim en interacción con Bcl-xL [Liu y col., 2003]. Esta última estructura 20 confirma los hallazgos de la interacción Bad/Bd-xL.

Es una diana potencial para una nueva terapia farmacológica las moléculas pequeñas que imitan la interacción entre una proteína solo BH3 y la familia de proteínas Bcl-2. Recientemente, se ha mostrado que una molécula pequeña mimética de proteína solo BH3 tiene actividad citotóxica en algunas líneas celulares cancerosas y

que potencia los efectos de la radioterapia y de una serie de agentes quimioterapéuticos [Oltersdorf y col., 2005; documentos US 2002/0086887; WO 03/080586; US 6.720.338; WO 05/049597; Petros, y col., 2006; Cor y y Adams, 2005].

La hélice a es un motivo de reconocimiento común exhibido en péptidos y proteínas. Las secuencias de a-hélice están a menudo implicadas en interacciones proteína-proteína, tales como interacciones enzima-receptor y anticuerpo-receptor. La orientación a estas interacciones proteína-proteína es ahora reconocida como uno de los mayores retos del descubrimiento de fármacos.

Existe la necesidad de moléculas pequeñas que puedan sintetizarse fácilmente y que imiten la 35 actividad de proteínas solo BH3.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) : 40

en la que X es NO2 o -SO2-C (X’) 3, en la que X’ es H o halógeno;

Z es un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocíclico o heteroarilo; R1 y R2 son independientemente arilo, heteroarilo, -NR5R6, -CONR5R6, -O (CH2) rarilo, -O (CH2) rheteroarilo, CO (CH2) rarilo, -CO (CH2) rheteroarilo, -CO2 (CH2) rarilo, -CO2 (CH2) rheteroarilo, -OCO (CH2) rarilo, OCO (CH2) rheteroarilo, -S (CH2) rarilo, -S (CH2) rheteroarilo, -SO (CH2) rarilo, -SO (CH2) rheteroarilo, -SO2 (CH2) rarilo o SO2 (CH2) rheteroarilo;

R3 es alquilo, alquenilo, - (CH2) tcicloalquilo, - (CH2) tcicloalquenilo, - (CH2) tarilo, - (CH2) theterociclilo o - (CH2) theteroarilo, en los que cada cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, halógeno, nitro, halogenoalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos alquilo, alquenilo, alcoxilo, halógeno o nitro; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo o alquenilo o R5 y R6, tomados conjuntamente con el nitrógeno al

que están unidos,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en el que X es NO2 o -SO2-C (X’) 3, en la que X’ es H o halógeno; Z es un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocíclico o heteroarilo; R1 y R2 son independientemente arilo, heteroarilo, -NR5R6, -CONR5R6, -O (CH2) rarilo, -O (CH2) rheteroarilo, 10 CO (CH2) rarilo, -CO (CH2) rheteroarilo, -CO2 (CH2) rarilo, -CO2 (CH2) rheteroarilo, -OCO (CH2) rarilo, OCO (CH2) rheteroarilo, -S (CH2) rarilo, -S (CH2) rheteroarilo, -SO (CH2) rarilo, -SO (CH2) rheteroarilo, -SO2 (CH2) rarilo o SO2 (CH2) rheteroarilo; R3 es alquilo, alquenilo, - (CH2) tcicloalquilo, - (CH2) tcicloalquenilo, - (CH2) tarilo, - (CH2) theterociclilo o - (CH2) theteroarilo, en los que cada cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 15 alquilo, alquenilo, halógeno, nitro, halogenoalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos alquilo, alquenilo, alcoxilo, halógeno o nitro; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo o alquenilo o R5 y R6, tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroarilo; cada R7 es independientemente hidrógeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 o acilo; 20 cada R8 es independientemente hidrógeno o halógeno; cada R9 es independientemente hidrógeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6 o -alquinilo C2-6, t es 0 o un entero de 1 a 6; y r es 0 o un entero de 1 a 6; en los que cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede 25 estar opcionalmente sustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es NO2 o -SO2-CF2X’ en la que X’ es F o Cl.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es -SO2-CF2Cl.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es un piperazin-1-ilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es arilo, heteroarilo, -S (CH2) rarilo o 35 S (CH2) rheteroarilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es -S-fenilo.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el resto - (CH2) tR1 es -CH2-S-fenilo. 40

8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es -NR5R6 o -CONR5R6.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que -NR5R6 o -CONR5R6 en que R5 y R6, junto con el

átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroaromático. 45

10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo - (CH2) tR2 es -CH2CH2 (N-azepanilo) , CH2CH2 (N-oxazapanilo) , -CH2CH2 (N-pirrolidinilo) , -CH2CH2 (N-7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo) , -CH2CH2 (N-2-oxa-5azabicyclo[2.2.1]heptanilo) .

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo - (CH2) tR2 es -CH2CH2N (CH3) 2.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo - (CH2) tR2 es -CH2CH2 (N-morfolina) .

13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es: 55

en la que Q es O, CH2, C (alquilo) 2 o CH2CH2; R12 es halógeno y R13 y R14 son ambos H o son ambos alquilo.

14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es uno de

15. Un procedimiento in vitro de regulación de la muerte de una célula que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16. Un procedimiento in vitro de inducción de la apoptosis en células indeseadas o dañadas que

comprende poner en contacto dichas células indeseadas o dañadas con una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en terapia.

18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en un procedimiento de tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por un miembro de Bcl-2 prosupervivencia, en el que el procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz del compuesto.

19. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en un procedimiento de tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o afección caracterizada por una persistencia o proliferación inapropiada de células indeseadas o dañadas en un mamífero, en el que el procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz del compuesto.

20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. 10

21. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad o afección mediada por un miembro de Bcl-2 prosupervivencia en un mamífero.

22. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad o afección caracterizada por la persistencia o proliferación inapropiada de células indeseadas o dañadas en un mamífero.