Compuestos de aril-(imidazol)-metil-fenilo sustituidos como moduladores selectivos de los subtipos de receptores adrenérgicos alfa 2B y/o alfa 2C.

Un compuesto representado por la siguiente Fórmula 3 o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable delmismo:

**Fórmula**

en donde

R1 es H, alquilo C1-6, halógeno, CH2OH, CH2N(R3)2, CH2CN o CF3;

R2 es alquilo C1-6, halógeno, CH2OH, CH2N(R3)2, CH2CN o CF3; y

cada uno de R3 es H o alquilo C1-6.

Compuestos de aril- (imidazol) -metil-fenilo sustituidos como moduladores selectivos de los subtipos de receptores adrenérgicos alfa 2B y/o alfa 2C

Campo de la invención En este documento se describen generalmente moduladores selectivos de los subtipos de los receptores alfa 2B y/o alfa 2C útiles para preparar composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención Los receptores adrenérgicos alfa 2 se han caracterizado por métodos moleculares y farmacológicos que incluyen alfa 1A, alfa 1B, alfa 2A, alfa 2B y alfa 2C. La activación de estos receptores alfa evoca respuestas fisiológicas. Los moduladores adrenérgicos descritos en esta descripción activan uno o ambos de los receptores alfa 2B y/o alfa 2C y tienen acciones terapéuticas útiles.

Los receptores adrenérgicos humanos son proteínas de membrana integrales que se han clasificado en dos amplias clases, los receptores adrenérgicos alfa y beta. Ambos tipos median la acción del sistema nervioso simpático periférico mediante el enlace de catecolaminas, norepinefrina y epinefrina.

La norepinefrina se produce por las terminaciones nerviosas adrenérgicas, mientras que la epinefrina se produce por la médula adrenal. La afinidad de enlace de los receptores adrenérgicos por estos compuestos forma una base de la clasificación: los receptores alfa tienden a enlazar norepinefrina más fuertemente que la epinefrina y mucho más fuertemente que el compuesto sintético isoproterenol. La afinidad de enlace preferida de estas hormonas se invierte para los receptores beta. En muchos tejidos, las respuestas funcionales, tal como la contracción del músculo liso,

inducida por la activación del receptor alfa, se oponen a las respuestas inducidas por la unión al receptor beta.

Posteriormente, la distinción funcional entre los receptores alfa y beta se resaltó y refinó adicionalmente mediante la caracterización farmacológica de estos receptores a partir de diversas fuentes animales y tisulares. Como resultado, los receptores adrenérgicos alfa y beta se subdividieron adicionalmente en subtipos alfa 1, alfa 2, beta 1 y beta 2. Las diferencias funcionales entre los receptores alfa 1 y alfa 2 se han reconocido, y los compuestos que muestran 25 unión selectiva entre estos dos subtipos se han desarrollado. Así, en la solicitud de patente internacional publicada WO 92/0073, se presentó la capacidad selectiva del enantiómero R (+) de la terazosina para enlazar de forma selectiva a los receptores adrenérgicos del subtipo alfa 1. La selectividad alfa 1/alfa 2 de este compuesto se describió como que era significativa porque se dijo que la estimulación agonista de los receptores alfa 2 inhibe la secreción de epinefrina y norepinefrina, mientras que se dijo que el antagonismo del receptor alfa 2 aumenta la 30 secreción de estas hormonas. Así, el uso de bloqueantes alfa-adrenérgicos no selectivos, tal como fenoxibenzamina y fentolamina, se dijo que estaba limitado por su inducción mediada por el receptor adrenérgico alfa 2 de la concentración aumentada de catecolamina en plasma y las secuelas fisiológicas adyacentes (velocidad cardiaca aumentada y contracción del músculo liso) . Para un fundamento general adicional en los receptores adrenérgicos alfa, la atención se dirige a Robert R. Ruffolo, Jr., Alpha-Adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistr y and

Pharmacology, (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991) , en donde se explora la base de la subclasificación de alfa 1/alfa 2, la biología molecular, transducción de señal, relaciones de estructura-actividad agonista, funciones del receptor y aplicaciones terapéuticas para los compuestos que muestran afinidad al receptor adrenérgico alfa.

La clonación, secuenciación y expresión de subtipos del receptor alfa a partir de tejidos animales ha llevado a la subclasificación de los adrenoreceptores alfa 1 en alfa 1A, alfa 1B y alfa 1D. De forma similar, los adrenoreceptores alfa 2 se han clasificado también como receptores alfa 2A, alfa 2B y alfa 2C. Cada subtipo de receptor alfa 2 parece que muestra sus propias especificidades farmacológicas y tisulares. Los compuestos que tienen un grado de especificidad para uno o más de estos subtipos pueden ser agentes terapéuticos más específicos para una indicación dada que un pan-agonista (tal como el fármaco clonidina) o un pan-antagonista del receptor alfa 2.

Entre otras indicaciones, tal como el tratamiento de glaucoma, hipertensión, disfunción sexual y depresión, ciertos compuestos que tienen actividad agonista del receptor adrenérgico alfa 2 son conocidos analgésicos. Sin embargo, muchos compuestos que tienen dicha actividad no proporcionan la actividad y especificidad deseable cuando se tratan trastornos modulados por adrenoreceptores alfa 2. Por ejemplo, se encuentra que muchos compuestos que son agentes eficaces en el tratamiento del dolor, se encuentra frecuentemente que tienen efectos secundarios 50 indeseables, tales como provocar hipotensión y sedación a dosis sistémicamente eficaces. Hay una necesidad de nuevos fármacos que proporcionen alivio del dolor sin provocar estos efectos secundarios indeseables. Adicionalmente, hay una necesidad de agentes que presenten actividad contra el dolor, particularmente dolor crónico, tal como dolor neuropático y visceral crónico.

La Patente Británica 1 499 485, publicada el 1 de febrero de 1978 describe ciertos derivados de tiocarbamida; 55 algunos de estos derivados se dice que son útiles en el tratamiento de procesos tales como hipertensión, depresión o dolor.

Las solicitudes de patente internacional WO01/00586 publicada el 4 de enero de 2002 y WO99/28300 publicada el 10 de junio de 1999, describen ciertos derivados de imidazol que actúan como agonistas de receptores adrenérgicos alfa 2B y/o alfa 2C. La Patente de EE.UU. núm. 6.313.172 describe derivados de fenilmetil-tiourea usados para el tratamiento del dolor.

Compendio de la invención Una realización de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente Fórmula 3 o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde:

R1 es H, alquilo C1-6, halógeno, CH2OH, CH2N (R3) 2, CH2CN o CF3; R2 es alquilo C1-6, halógeno, CH2OH, CH2N (R3) 2, CH2CN o CF3; y cada R3 es H o alquilo C1-6. Otra realización de la invención es un compuesto que tiene la siguiente estructura o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo:

Otra realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Una realización adicional de la invención es un compuesto o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del

mismo como se define anteriormente para el uso en el tratamiento de una enfermedad o proceso mediado por el receptor adrenérgico alfa 2B.

Descripción detallada de la invención En el compuesto de Fórmula 3, el alquilo C1-6 puede ser metilo y el halógeno puede ser F, Cl o Br.

Lo siguiente representa compuestos ejemplares de la Fórmula 3:

Tautómeros posibles de los restos imidazol descritos en este documento incluyen:

Para cualquier estructura descrita en este documento, el alcance de un compuesto incluye además cualquier 5 tautómero que pueda formarse.

A menos que se indique otra cosa, la referencia a un compuesto debería construirse ampliamente para incluir sales y tautómeros farmacéuticamente aceptables de una entidad química de la estructura o nombre químico representado.

Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal del compuesto parental que es adecuada para la administración a un animal o ser humano. Una sal farmacéuticamente aceptable se refiere además a cualquier sal que puede formarse in vivo como resultado de la administración de un ácido, otra sal o un profármaco que se convierte en un ácido o sal. Una sal comprende una o más formas iónicas del compuesto, tal como un conjugado de ácido o base, asociado con uno o más contraiones correspondientes. Las sales pueden formarse a partir de o incorporar uno o más grupos ácidos desprotonados (por ejemplo, ácidos carboxílicos) , uno o más grupos básicos protonados (por ejemplo, aminas) , o ambos (por ejemplo, zwitteriones) .

Los tautómeros son isómeros que están en rápido equilibrio el uno con el otro. Por ejemplo, los tautómeros pueden relacionarse por transferencia de un protón, átomo de hidrógeno o ión hidruro.

A menos que la estereoquímica esté explícitamente representada, se pretende que una estructura incluya todos los estereoisómeros posibles, tanto puros como en cualquier... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente Fórmula 3 o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R1 es H, alquilo C1-6, halógeno, CH2OH, CH2N (R3) 2, CH2CN o CF3;

R2 es alquilo C1-6, halógeno, CH2OH, CH2N (R3) 2, CH2CN o CF3; y

cada uno de R3 es H o alquilo C1-6.

2. Un compuesto o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde 10 el grupo alquilo C1-6 es metilo.

3. Un compuesto o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde el halógeno es F, Cl o Br.

4. Un compuesto o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes compuestos o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo:

5. Un compuesto que tiene la siguiente estructura o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo:

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquier reivindicación precedente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para el uso en el tratamiento de una enfermedad o proceso mediado por el receptor adrenérgico alfa 2B.

8. Un compuesto o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según la reivindicación 7, en donde la enfermedad o proceso se selecciona de glaucoma, presión intraocular elevada, neuropatía isquémica,

neuropatía óptica, dolor, retinopatía diabética u otro proceso degenerativo de la retina, un ictus, un déficit cognitivo, un proceso neuropsiquiátrico, dependencia y adición a drogas, síntomas de la abstinencia, trastorno obsesivocompulsivo, obesidad, resistencia a la insulina, un proceso relacionado con el estrés, diarrea, diuresis, congestión nasal, espasticidad, trastorno por déficit de atención, psicosis, ansiedad, depresión, una enfermedad autoinmune, enfermedad de Crohn, gastritis, enfermedad de Alzheimer y ALS de Parkinson.

9. Un compuesto o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según la reivindicación 8, en donde el dolor es dolor visceral, dolor de la córnea, dolor de cabeza, dolor por migraña, dolor por cáncer, dolor de espalda, dolor por síndrome de intestino irritable, dolor muscular o dolor asociado con neuropatía diabética.