Compuestos de 8-aza-tetraciclina.

Un compuesto de Fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo y alcoxi C1-C6, en donde cada alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 representado por X está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 no sustituido, haloalquilo C1-C6,alcoxi C1-C6 no sustituido o haloalcoxi C1-C6;

Y se selecciona de entre hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilen (C0-C6)-N(R1)(R2) y fenilo, endonde

cada cada alquilo C1-C6, alquileno C0-C6 y alcoxi C1-C6 representado por Y está opcionalmente sustituido conhalo, alquilo C1-C6 no sustituido, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 no sustituido o haloalcoxi C1-C6;

cada R1 y R2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C6; y

Z se selecciona de entre hidrógeno, halo, alquilo C1-C6, fenilo, -N(R3)(R4), alquilen C1-C6-N(R5)(R6), en dondeR3 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6, -(alquilen C1-C6)-fenilo, fenilo, (alquilen C1-C6)-(cicloalquiloC3-C7), -(alquilen C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquilen C1-C6)-N(R5)(R6), -C(O)-(alquilen C0-C6)-N(R5)(R6), -C(O)-(alquilo C1-C6), -C(O)H, -C(O)-fenilo y -S(O)2-R5 .

R4 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6; o

R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico (de 4-7miembros) que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre S, O o N; y

R5 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y fenilo;

R6 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1-C6; o

R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico (de 4-7miembros) que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre S, O o N,

en la que cada alquilo C1-C6, alquileno C1-C6 o un anillo heterocíclico (de 4-7 miembros) del grupo representado porZ está opcionalmente sustituido con flúor,-OH o -CH3; y en la que cada fenilo del grupo representado por X, Y, Z, R3y R5 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 no sustituido, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 no sustituido,haloalcoxi C1-C6, ciano o nitro, en la que Y y Z no son simultáneamente hidrógeno.

Compuestos de 8-aza-tetraciclina

Antecedentes de la invención Las tetraciclinas son agentes antimicrobianos de amplio espectro que se usan ampliamente en la medicina humana y veterinaria. La producción total de tetraciclinas por fermentación o semi-síntesis se mide en miles de toneladas métricas al año.

El uso generalizado de las tetraciclinas con fines terapéuticos ha dado lugar a la aparición de resistencia a estos antibióticos, incluso entre especies bacterianas altamente susceptibles. Por lo tanto, se necesitan nuevos análogos de tetraciclina con mejores actividades antibacterianas y eficacias contra otras enfermedades o trastornos sensibles a las tetraciclinas.

Resumen de la invención Los compuestos de Fórmula I son nuevos análogos de tetraciclina con mejores actividades antibacterianas y eficacias contra otras enfermedades o trastornos sensibles a las tetraciclinas:

También se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula I. A continuación, se proporciona una primera realización de la invención que incluye valores de las variables de la Fórmula I:

X se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo y alcoxi C1-C6, en el que cada alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 representado por X está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 no sustituido, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 no sustituido o haloalcoxi C1-C6; Y se selecciona de entre hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilen (C0-C6) -N (R1) (R2) y fenilo, en el que cada R1 y R2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C6; Z se selecciona de entre hidrógeno, halo, alquilo C1-C6, fenilo, -N (R3) (R4) , alquilen (C1-C6) -N (R5) (R6) , en el que R3 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilen (C1-C6) -fenilo, fenilo, alquilen (C1-C6) - (cicloalquilo C3-C7) , alquilen (C1-C6) -O- (alquilo C1-C6) , alquilen (C1-C6) -N (R5) (R6) , -C (O) -alquilen (C0-C6) -N (R5) (R6) y -C (O) -alquilo C1-C6; R4 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6; o R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico (de 4-7 miembros) que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre S, O o N, R5 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y fenilo;

R6 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1-C6; o R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico (de 4-7 miembros) que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre S, O o N,

en la que cada alquilo C1-C6, alquileno C1-C6 o un anillo heterocíclico (de 4-7 miembros) del grupo representado por

Z está opcionalmente sustituido con flúor, -OH o -CH3; y en la que cada fenilo del grupo representado por X, Y, Z, R3 y R5 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 no sustituido, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 no sustituido o haloalcoxi C1-C6, ciano o nitro.

En la primera realización, R3 se selecciona además de entre -C (O) H, -C (O) -fenilo y -S (O) 2-R5, e Y y Z no son 50 simultáneamente hidrógeno.

Otra realización de la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición farmacéutica se usa en terapia, tal como en el tratamiento 55 de una infección en un sujeto.

También se divulga un método de tratamiento de una infección en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra realización de la presente invención es el uso de un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar una infección en un sujeto.

Otra realización de la presente invención es el uso de un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para terapia, tal como el tratamiento de una infección en un sujeto.

Descripción detallada de la invención La presente invención se dirige a un compuesto representado por la Fórmula estructural I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los valores y los valores alternativos de las variables de la Fórmula estructural I se definen de la siguiente manera:

X es hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo o alcoxi C1-C6. Cada alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 del grupo representado por 15 X está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 no sustituido, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 no sustituido o haloalcoxi C1-C6. X es hidrógeno o alquilo C1-C6. Alternativamente, X es hidrógeno. Y es hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilen (C0-C6) -N (R1) (R2) o fenilo. Alternativamente, Y es flúor, cloro, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilen (C0-C6) -N (R1) (R2) o fenilo. Cada alquilo C1-C6, alquileno C0-C6 o alcoxi C1-C6 del grupo representado por Y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 no sustituido,

haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 no sustituido o haloalcoxi C1-C6. Y es hidrógeno, cloro, flúor, -N (CH3) (CH3) , -OCH3, fenilo o alquilo C1-C6. Z es hidrógeno, halo, alquilo C1-C6, fenilo, -N (R3) (R4) o alquilen (C1-C6) -N (R5) (R6) . Alternativamente, Z es hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo o N (R3) (R4) . Alternativamente, Z es hidrógeno, -NH2, -NH (CH2) 2CH3, -NH (CH2) 2OCH3, -NHCH2CF3 o -NHCH2C (CH3) 2CH2N (CH3) CH3. En otra alternativa, Z es hidrógeno.

Cada R1 y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6, - (alquilen C1-C6) -fenilo, fenilo, - (alquilen C1-C6) - (cicloalquilo C3-C7) , - (alquilen C1-C6) O- (alquilo C1-C6) , - (alquilen C1-C6) -N (R5) (R6) , -C (O) - (alquilen C0-C6) -N (R5) (R6) o -C (O) - (alquilo C1-C6) . 30 Alternativamente, R3 se selecciona además de entre -C (O) H, -C (O) -fenilo y -S (O) 2-R5.

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6.

Alternativamente, R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo 35 heterocíclico (de 4-7 miembros) que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre S, O o N.

R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o fenilo.

R6 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1-C6; o Alternativamente, R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico (de 4-7 miembros) que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre S, O o N.

Cada alquilo C1-C6, alquileno C1-C6 o un anillo heterocíclico (de 4-7 miembros) del grupo representado por Z está opcionalmente sustituido con flúor, -OH o -CH3.

Cada fenilo del grupo representado por X, Y, Z, R3 y R5 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 no 50 sustituido, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 no sustituido, haloalcoxi C1-C6, ciano o nitro. Preferentemente, cada fenilo del grupo representado por X, Y, Z, R3 y R5 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 no sustituido, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 no sustituido o haloalcoxi C1-C6. Más preferentemente, cada fenilo del grupo representado por X, Y, Z, R3 y R5 está opcionalmente sustituido con flúor, -CF3, -OCH3 o -OCF3.

Una segunda realización es un compuesto de Fórmula estructural II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Los valores y los valores alternativos de las variables de la Fórmula estructural II son como se han definido para la

Fórmula estructural I anterior. Alternativamente, para las Fórmulas estructurales I o II, Y es hidrógeno, cloro, flúor,

N (CH3) (CH3) , -OCH3, alquilo C1-C6, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 no sustituido, halo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 no sustituido, haloalcoxi C1-C6, ciano o nitro y Z se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo y N (R3) (R4 ) , en el que el fenilo del grupo representado por Z está opcionalmente sustituido con halo,

alquilo C1-C6 no sustituido, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 no sustituido, haloalcoxi C1-C6, ciano o nitro. En otra alternativa, Y es hidrógeno, cloro, flúor, -N (CH3) (CH3) -OCH3, alquilo C1-C6 o fenilo opcionalmente sustituido con halo,

alquilo C1-C6 no sustituido, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 no sustituido, haloalcoxi C1-C6, ciano o nitro, y Z es hidrógeno, -NH2, -NH (CH2) 2CH3, -NH (CH2) 2OCH3, -NHCH2CF3 o -NHCH2C (CH3) 2CH2N (CH3) CH3. En otra alternativa 10 más, Z es hidrógeno, -NH2, -NH (CH2) 2CH3, -NH (CH2) 2OCH3, -NHCH2CF3 o -NHCH2C (CH3) 2CH2N (CH3) CH3 e Y es hidrógeno, cloro, flúor o -N (CH3)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo y alcoxi C1-C6, en donde cada alquilo C1-C6 y alcoxi C1

C6 representado por X está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 no sustituido, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 no sustituido o haloalcoxi C1-C6; Y se selecciona de entre hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilen (C0-C6) -N (R1) (R2) y fenilo, en donde cada cada alquilo C1-C6, alquileno C0-C6 y alcoxi C1-C6 representado por Y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 no sustituido, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 no sustituido o haloalcoxi C1-C6; cada R1 y R2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C6; y Z se selecciona de entre hidrógeno, halo, alquilo C1-C6, fenilo, -N (R3) (R4) , alquilen C1-C6-N (R5) (R6) , en donde R3 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6, - (alquilen C1-C6) -fenilo, fenilo, (alquilen C1-C6) - (cicloalquilo C3-C7) , - (alquilen C1-C6) -O- (alquilo C1-C6) , - (alquilen C1-C6) -N (R5) (R6) , -C (O) - (alquilen C0-C6) -N (R5) (R6) , -C (O)

(alquilo C1-C6) , -C (O) H, -C (O) -fenilo y –S (O) 2-R5. R4 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6; o R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico (de 4-7 miembros) que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre S, O o N; y R5 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y fenilo;

R6 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1-C6; o R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico (de 4-7 miembros) que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre S, O o N,

en la que cada alquilo C1-C6, alquileno C1-C6 o un anillo heterocíclico (de 4-7 miembros) del grupo representado por

Z está opcionalmente sustituido con flúor, -OH o -CH3; y en la que cada fenilo del grupo representado por X, Y, Z, R3 y R5 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 no sustituido, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 no sustituido, haloalcoxi C1-C6, ciano o nitro, en la que Y y Z no son simultáneamente hidrógeno.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de Fórmula II: 35

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que Z se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo y

N (R3) (R4) , en el que el fenilo del grupo representado por Z está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 no sustituido, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 no sustituido, haloalcoxi C1-C6, ciano o nitro.

4. El compuesto de la reivindicación 1, 2 o 3, en el que Y se selecciona de entre hidrógeno, cloro, flúor, -N (CH3) (CH3) , -OCH3, fenilo y alquilo (C1-C6) , en el que el fenilo del grupo representado por Y está opcionalmente 45 sustituido con halo, alquilo C1-C6 no sustituido, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 no sustituido, haloalcoxi C1-C6, ciano o nitro.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que:

Z se selecciona de entre hidrógeno, -NH2, -NH (CH2) 2CH3, -NH (CH2) 2OCH3, -NHCH2CF3 y -NHCH2C (CH3) 2CH2N (CH3) CH3.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que: Y se selecciona de entre hidrógeno, cloro, flúor y -N (CH3) (CH3) .

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de Fórmula III:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es flúor, cloro, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alquilen C0-C6) -N (R1) (R2) y fenilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de Fórmula III:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y no es hidrógeno.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que: Y se selecciona de entre cloro, flúor, -N (CH3) (CH3) , -OCH3, fenilo y alquilo C1- C6.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que:

X es hidrógeno o alquilo C1-C6. 30 11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X, Y y Z son como se definen en la siguiente tabla:

Compuesto Nº X Y Z

100

101

103

104

105

106

107

108

109

110

112

114

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150 '

151

152

153

154

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

165

12. El compuesto de la reivindicación 11 seleccionado de entre uno cualquiera de Compuesto 101, 109, 110, 124, 125, 144, 146, 147, 150, 151 y 156, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es -NR3R4.

14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de la reivindicación 14 para su uso en el tratamiento de una infección en un sujeto.

16. El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la infección está causada por:

un organismo Gram-positivo, un organismo Gram-negativo, un organismo seleccionado del grupo que consiste en rickettsias, clamidias y Mycoplasma pneumonia, un organismo resistente a la tetraciclina,

un organismo resistente a la meticilina o un organismo resistente a la vancomicina.