Composiciones para tratar el cáncer usando el inhibidor de proteasomas PS-341.

Uso de una cantidad eficaz de PS-341, para la preparación de un medicamento para aumentar lasensibilidad de una célula cancerosa derivada de un sujeto que experimentó recidiva tras la monoterapiacon P S-341, un agente quimioterápico.

Composiciones para tratar el cáncer usando el inhibidor de proteasomas PS-341

Apoyo del gobierno El trabajo relacionado con esta invención estuvo apoyado por los números de subvención de los Institutos Nacionales de la Salud RO-1 50947 y PO-1 78378.

Antecedentes de la invención En todo el mundo, el cáncer es una causa principal de muerte. Los cánceres pueden considerarse como una ruptura en la comunicación entre células tumorales y su entorno, incluyendo sus células vecinas normales. Señales estimuladoras del crecimiento e inhibidoras del crecimiento se intercambian de manera rutinaria entre las células dentro de un tejido. Normalmente, las células no se dividen en ausencia de señales estimuladores o en presencia de señales inhibidoras. En un estado canceroso o neoplásico, una célula adquiere la capacidad de “anular” estas señales y de proliferar en condiciones en que una célula normal no lo haría.

Actualmente, existen pocas curas para tratar los diversos tipos de cáncer. Entre las curas posibles que existen se incluyen la aplicación de compuestos inhibidores de tumores (quimioterapia) , radioterapia y trasplantes de médula ósea. Los tratamientos de quimioterapia incluyen normalmente la aplicación de agentes quimioterápicos a un paciente en dosificaciones seleccionadas para lograr y mantener un nivel terapéuticamente eficaz de los agentes en el paciente. Sin embargo, los agentes quimioterápicos más conocidos que se usan para el tratamiento del cáncer presentan efectos secundarios significativos. Por tanto, una desventaja de los tratamientos de quimioterapia típicos es que los compuestos empleados no son específicos en su actividad y se acumulan hasta niveles tóxicos, y por tanto destruyen células normales que proliferan rápidamente, así como células tumorales. Además, a menudo un agente terapéutico que es inicialmente eficaz para un paciente dado se vuelve, a lo largo del tiempo, ineficaz o menos eficaz para ese paciente. Además, un agente terapéutico que es eficaz, al menos inicialmente, para algunos pacientes puede ser completamente ineficaz o incluso perjudicial para otros pacientes.

Hideshima et al. (Cancer Res. 2001. Vol. 61:3071-3076) dan a conocer el uso de PS-341 para inhibir el crecimiento de diversas líneas celulares de mieloma múltiple, siendo algunas de ellas resistentes a o bien Dex, o bien Dox, o bien Mit o bien Mel.

El documento EP1153612 describe el uso combinado de un inhibidor de proteasomas (lactacistina) y doxorubicina para combatir células de cáncer de colon.

El documento US 2002/0068690 da a conocer una combinación de un agente anticancerígeno e inhibidores de NFkappaB, que pueden ser inhibidores de proteasomas.

Por consiguiente, sería útil identificar compuestos que sensibilicen las células cancerosas a quimioterapia convencional de manera que se maximice el efecto terapéutico de cualquier agente quimioterápico dado. Tales compuestos idealmente también reducirían la dosificación requerida del agente quimioterápico dando como resultado de ese modo menos efectos secundarios en el paciente.

Sumario de la invención La presente invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento de que el inhibidor de proteasomas PS-341 sensibiliza las células cancerosas a agentes quimioterápicos. La presente invención se basa además en el descubrimiento que el inhibidor de proteasomas PS-341 sensibiliza las células cancerosas, incluso de pacientes que experimentaron recidiva tras la monoterapia, con un inhibidor de proteasomas PS-341. La presente invención se basa también en el descubrimiento que el inhibidor de proteasomas PS-341 suprime la resistencia a fármacos mediada por adhesión celular. Por tanto, la presente invención demuestra que el inhibidor de proteasomas PS-341 puede inducir y/o restaurar la sensibilidad de células cancerosas a agentes terapéuticos. Aunque sin querer restringirse a la teoría, se cree que el inhibidor de proteasomas PS-341 puede inducir y/o restaurar la sensibilidad de células cancerosas a agentes terapéuticos regulando por disminución la expresión de inhibidores de la apoptosis, así como inhibiendo rutas de respuesta a estrés genotóxico.

Por consiguiente, en una realización, la invención da a conocer composiciones terapéuticas para tratar el cáncer o prevenir el crecimiento de células cancerosas, por ejemplo, crecimiento tumoral, en un sujeto. En otra realización, la descripción se refiere a composiciones terapéuticas para tratar el cáncer o prevenir el crecimiento de células cancerosas en un sujeto que se ha vuelto resistente al tratamiento. Las composiciones de la presente descripción incluyen una cantidad eficaz de un inhibidor de proteasomas y una cantidad eficaz de un agente terapéutico, por ejemplo, un agente quimioterápico, por ejemplo, en un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, la cantidad eficaz de un inhibidor de proteasomas es de desde aproximadamente 0, 001 mg/m2 de área de superficie corporal/día hasta aproximadamente 4, 0 mg/m2 de área de superficie corporal/día.

Otros aspectos de la descripción incluyen agente (s) quimioterápicos e inhibidor (es) de proteasomas envasados. Los agentes y compuestos envasados también incluyen instrucciones para usar la combinación de agente quimioterápico/inhibidor de proteasomas para tratar el cáncer o prevenir el crecimiento de células cancerosas.

Otro aspecto de la descripción se refiere a métodos para tratar el cáncer, por ejemplo, inhibiendo el crecimiento tumoral, en un sujeto administrando a un sujeto una cantidad eficaz de un inhibidor de proteasomas y una cantidad eficaz de un agente terapéutico, por ejemplo, un agente quimioterápico. Los métodos de la presente descripción permiten una reducción en la cantidad del agente terapéutico, por ejemplo, un agente quimioterápico, requerida para ser eficaz, dando como resultado menos efectos secundarios en el sujeto que está tratándose.

Otro aspecto de la descripción se refiere a métodos para la purga de médula ósea, es decir, la eliminación de células cancerosas de la médula ósea, exponiendo las células de médula ósea a un inhibidor de proteasomas y un agente terapéutico, por ejemplo, un agente quimioterápico. La médula ósea purgada puede colocarse entonces de nuevo en el sujeto del que se extrajo la médula ósea, o colocarse en un sujeto diferente.

La presente invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de PS-341 para la preparación de un medicamento para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa derivada de un sujeto que experimentó recidiva tras la monoterapia con PS-341 a un agente quimioterápico.

La presente invención se refiere además al uso de una cantidad eficaz de PS-341 y una cantidad eficaz de un agente quimioterápico para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un sujeto, en el que las células cancerosas del sujeto se derivan de un sujeto que experimentó recidiva tras la monoterapia con PS-341.

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. El contenido que no está comprendido por el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la presente invención.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada y de las reivindicaciones. Pueden usarse materiales y métodos similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o al someter a prueba la invención.

Breve descripción de las figuras Las figuras 1A-1I demuestran que PS-341 sensibiliza células de mieloma múltiple (MM) a quimioterapia que daña el ADN. En la figura 1A, se pretrataron células MM.1S con doxorubicina (40 nM) , melfalán (1 !M) o dexametasona (0, 5 !M) durante 24 h y luego se añadió PS-341 (2 nM) durante 24 h adicionales (barras negras: sin PS-341, barras blancas: con PS-341) .

La figura 1B ilustra un análisis de dosis-respuesta para determinar el efecto de doxorubicina sobre células MM.1S en presencia (cuadrados) o ausencia (rombos) de PS-341 (2 nM) y revela que PS341 disminuye la DL50 de doxorubicina desde 150 hasta 26 nM.

La figura 1C ilustra un estudio en el que se pretrataron células MM.1S con doxorubicina (50 ng/ml) durante 24 h y luego se añadió PS-341 (2 nM) durante 24 h adicionales (a) ; o se pretrataron con PS-341 durante 24 h y luego con doxorubicina durante 24 h adicionales (b) ; o se trataron con PS-341 y doxorubicina juntos durante 24 h (c) (barras negras: control, barras blancas: doxorubicina sola, barras cuadriculadas: PS-341, barras grises: doxorubicina más PS-341) .

La figura 1D ilustra un estudio en el que se pretrataron células RPMI-8226/S, ARP-1, S6B45, NCH-H929 e INA6 con doxorubicina (50 ng/ml)... [Seguir leyendo]

1. Uso de una cantidad eficaz de PS-341, para la preparación de un medicamento para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa derivada de un sujeto que experimentó recidiva tras la monoterapia con PS-341, un agente quimioterápico.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la célula cancerosa es resistente al agente quimioterápico.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el agente quimioterápico se selecciona del grupo que consiste en doxorubicina, melfalán y combinaciones de los mismos.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la célula cancerosa es una célula de mieloma múltiple.

5. Uso de una cantidad eficaz de PS-341 y una cantidad eficaz de un agente quimioterápico, para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un sujeto, en el que las células cancerosas del sujeto se derivan de un sujeto que experimentó recidiva tras la monoterapia con PS-341.

6. Uso de una cantidad eficaz de un inhibidor de proteasomas y una cantidad eficaz de un agente quimioterápico, para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un sujeto, en el que las células cancerosas del sujeto se derivan de un sujeto que experimentó recidiva tras la monoterapia con PS341 y en el que el PS-341 se usa a una dosis de aproximadamente 0, 001 mg/m2 de área de superficie corporal/día a aproximadamente 4, 0 mg/m2 de área de superficie corporal/día.

7. Uso según la reivindicación 5 ó 6, en el que el cáncer es mieloma múltiple.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en el que el tratamiento del cáncer se debe a la inhibición del crecimiento tumoral.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en el que el agente quimioterápico se selecciona del grupo que consiste en doxorubicina, melfalán o combinaciones de los mismos.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que el agente quimioterápico es doxorubicina.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5-10, en el que además se usa al menos un agente quimioterápico adicional.

12. Uso según una cualquiera de la reivindicaciones 5-11, en el que la cantidad eficaz de PS-341 y la cantidad eficaz del agente quimioterápico da como resultado la muerte de células cancerosas o la apoptosis de células cancerosas o la modulación de la respuesta al estrés genotóxico.

13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5-12, en el que el medicamento es para administración intravenosa, intraperitoneal u oral.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que el inhibidor de proteasomas se usa antes del uso del agente quimioterápico.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que el inhibidor de proteasomas se usa simultáneamente con el uso del agente quimioterápico.

16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que el inhibidor de proteasomas se usa tras el uso del agente quimioterápico.