COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA METÁSTASIS.

Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la metástasis.

La presente invención se relaciona con el empleo de un compuesto con capacidad de unión a una manoproteína y bloquear la unión de dicha manoproteína a un receptor de las células endoteliales, en la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad asociada a una adhesión celular indeseada. Asimismo, la presente invención también contempla métodos dirigidos a identificar un compuesto potencialmente útil para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad asociada a una adhesión celular indeseada, a pronosticar la probabilidad de un paciente que padece cáncer a sufrir metástasis y a diseñar una terapia personalizada a un paciente que padece cáncer.

A METÁSTASIS

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con el empleo de un agente antifúngico o de un compuesto con capacidad de unión a una manoproteína y bloquear la unión de dicha manoproteína a un receptor de las células endoteliales, en la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad asociada a una adhesión celular indeseada. Asimismo, la presente invención también contempla métodos dirigidos a identificar un compuesto potencialmente útil para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad asociada a una adhesión celular indeseada, a pronosticar la probabilidad de un paciente que padece cáncer a sufrir metástasis y a diseñar una terapia personalizada a un paciente que padece cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

En los hongos, las glicoproteínas son denominadas generalmente manoproteínas porque el principal carbohidrato existente en ellas es la manosa, aunque también se pueden encontrar otros azúcares y fósforo formando enlaces fosfodiéster. Atendiendo a las diferencias en la estructura de las manoproteínas se pueden distinguir dos serotipos diferentes: A y B. Las manoproteínas se encuentran distribuidas por toda la pared, acumulándose particularmente en la superficie de la misma y en las proximidades de la membrana plasmática. Las manoproteínas juegan un importante papel en la adhesión de las levaduras a las células endoteliales (Orozco et al.ﾭ1141) .

Algunas manoproteínas, localizadas en la pared de los tubos germinales y levaduras, son secretadas al medio. La presencia de manosas en el torrente sanguíneo del hospedador es rápidamente eliminada debido a la presencia de receptores de manosa en varios tipos celulares (Bijsterbosch et al., 1996; Eur J Biochem, 237: 344-349; Stahl & Ezekowitz, 1998; Current Opin Immunol. 10: 50-55; Apostolopoulos & McKenzie, 2001; Curr Mol Med, 1: 469-474) . Además de tener funciones antigénicas, localizadas en los restos azúcares del epitopo reconocido por los anticuerpos, algunas han demostrado tener efectos inmunosupresivos (Nelson et al., 1991; Clin Microbiol Rev, 4: 1-19) y linfoproliferativos (Podzorski et al., 1990; J Immunol., 144: 707-716) . Mediante el uso de inhibidores específicos de la N-glicosilación como la tunicamicina, se ha visto no solamente la falta de reconocimiento de estas manoproteínas antigénicas por parte de los anticuerpos, sino también la inhibición de la formación de nuevas yemas, deteniéndose la división celular.

El manano representa el 15-23% del peso seco de la pared y el 40% de los polisacáridos de la misma. Se encuentra asociado covalentemente a las proteínas mediante enlaces N-glicosídicos y O-glicosídicos. Esta fracción manoproteica es el principal componente de la matriz de la pared celular en la que se encuentra embebido el esqueleto microfibrilar de ß-glucanos y quitina.

El término manano también ha sido utilizado para referirse al principal componente soluble inmunodominante presente en el exterior de la pared celular denominado complejo fosfomanoproteico o fosfopeptidomanano. Esta fracción de la pared celular contiene homopolímeros de D-manosa (como principal componente) , un 3-5% de proteína y un 1-2% de fosfato. Atendiendo al tipo de unión entre el azúcar y la proteína se pueden distinguir:

• Polímeros de manosa altamente ramificados y de alto peso molecular, unidos al ﾭacetilglucosaminas con un núcleo altamente conservado tanto en hongos como en células animales, y

• Oligosacáridos de manosa cortos y sin ramificar unidos a los grupos hidroxilo de los aminoácidos serina o treonina del péptido mediante un enlace O-glicosídico.

La metástasis (de griego: meta, mas allá; y stasis, detención) es el mecanismo celular por el cual se produce el traslado de células desprendidas de un tumor maligno, desde su lugar de generación hasta otro sin conexión anatómica directa, donde se reimplantan. Su producción implica un complejo proceso integrado por una sucesión de etapas interdependientes (Weiss, L. 1985. Principles of metastasis. New York, N.Y.) , en donde las células tumorales logran colonizar otros territorios orgánicos tras diseminarse a través de cavidades internas o del torrente vascular linfático y/o sanguíneo. Una vez establecidas como metástasis, parasitan el territorio invadido, donde producen efectos dañinos diversos desde mecánicos hasta endocrinos.

Las etapas más comúnmente aceptadas para explicar el proceso metastático son:

(i) desprendimiento y movilización de las células tumorales; dependiendo de la localización del tumor primario, las células tumorales tienen distinta capacidad para despegarse y abandonar el foco tumoral. A continuación, las células desprendidas deben alcanzar los vasos sanguíneos o linfáticos para poder diseminarse hacia otros órganos alejados.

(ii) Diseminación de las células tumorales; Las células que acceden al torrente circulatorio, además de tener que adaptarse a las diferentes condiciones mediombientales de la sangre y a los efectos mecánicos causados por la hemodinámica circulatoria, tienen que escapar del efecto tumoricida del sistema inmune.

(iii) Implantación de las células metastásicas en órganos a distancia; En esta etapa del proceso metastático se han descrito tres fenómenos consecutivos: la parada de las células tumorales circulantes en la luz capilar, la extravasación en el tejido circundante y la proliferación hasta formar la metástasis.

(iv) Proliferación clonogénica y formación de metástasis; Una vez extravasadas, la proliferación de las células metastáticas es diferente a la que se observa en el tumor primario, las células tumorales tienen una autorregulación condicionada por sus propios factores de crecimiento y sus oncogenes.

La existencia sobre la superficie celular de receptores para moléculas de la matriz extracelular podría ser de vital importancia para asegurar la perfecta fijación y posterior proliferación de la célula tumoral. La interacción entre las células tumorales circulantes y las células endoteliales es uno de los procesos que determina que la metástasis sea órgano-específica. En el proceso de adhesión entre la célula tumoral y el endotelio vascular intervienen moléculas de adhesión que son expresadas, tanto por la célula tumoral como por la célula endotelial. Este hecho sugiere que el potencial metastático de cada célula tumoral pueda estar influenciado por el tipo de moléculas de adhesión que son expresadas durante la interacción entre la célula tumoral y el endotelio vascular, de ahí que la identificación de esas moléculas se considere como uno de los objetivos primordiales para el tratamiento y la prevención de la diseminación tumoral.

Aunque la adhesión específica de las células tumorales al endotelio microvascular es un hecho contrastado, todavía no se conoce su implicación en el desarrollo de las metástasis. Se ha sugerido que las células adheridas al endotelio podrían estar más protegidas al ataque de las células citotóxicas circulantes y tener, consecuentemente, más posibilidades de prolongar su vida media que permaneciendo en el torrente sanguíneo. La adhesión tumoral al endotelio también puede facilitar la motilidad celular necesaria para su extravasación y contribuir a otra etapa del proceso metastático, la invasión tumoral del parénquima. También se ha propuesto que durante el proceso metastático, el principal valor de la adhesión tumoral al endotelio corresponde a la transducción de señales de este último a las células tumorales viables, lo cual serviría como estímulo para la proliferación intravascular en los lugares de la detención. En pulmón, se ha observado que la proliferación de las células tumorales que se adhieren al endotelio origina la formación de micrometástasis intravasculares sin necesidad de extravasación, que aumentan el tamaño rompiendo la pared vascular. Diversos estudios morfológicos de la adhesión tumoral al endotelio han indicado que la adhesión tiene lugar preferentemente en la zona de unión entre células endoteliales vecinas. Se ha observado que este proceso se continúa con una retracción endotelial y la recanalización del vaso sanguíneo alrededor de las células tumorales. La retracción endotelial conlleva la exposición de la membrana basal y promueve la adhesión tumoral a la matriz extracelular. Una estimulación simultánea de la síntesis y secreción de enzimas proteolíticas por las células endoteliales podría, a su vez, favorecer este proceso. En este sentido, se ha demostrado que el endotelio dañado por la acción de radicales libres de oxígeno, libera... [Seguir leyendo]

1. Empleo de un anticuerpo con capacidad de unión a la manoproteína alcohol

deshidrogenasa de Candida albicans, o a una variante funcionalmente equivalente de la misma, y bloquear la unión de dicha manoproteína, o una variante funcionalmente equivalente de la misma, a su receptor en las células endoteliales, en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de un proceso metastático.

2. Empleo según la reivindicación 1, en donde la manoproteína procede de la fracción manoproteica de C. albicans.

3. Empleo según la reivindicación 1, en donde dicho receptor en las células

endoteliales es un receptor de manosa, o un receptor de una citoquina proinflamatoria, preferentemente, el receptor de la interleuquina 1 beta (IL-1 /3) .

4. Empleo según la reivindicación 1, en donde dicho proceso metastásico se origina a partir de tumor de hígado. 20

5. Empleo según la reivindicación 3, en donde dicha composición farmacéutica comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

6. Un método para identificar un compuesto potencialmente útil para la prevención

y/o el tratamiento de un proceso metastásico, que comprende poner en contacto la manoproteína alcochol deshidrogenasa de Candida albincans, o una variante funcionalmente equivalente de la misma, con su receptor en las células endoteliales, y seleccionar un compuesto que bloquea la unión de dicha manoproteína, o variante funcionalmente equivalente de la misma, a dicho receptor en las células endoteliales.

7. Método según la reivindicación 6, en donde dicha manoproteína alcohol deshidrogenasa de Candida albicans procede de la fracción manoproteica de C. albicans.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, en donde dicho receptor de las células endoteliales es un receptor de manosa o un receptor de una citoquina proinflamatoria, preferentemente, el receptor de la interleuquina 1 beta (IL-l ) .

9. Método según la reivindicación 6, en donde dicho proceso metastásico se origina a partir de tumor de hígado.

10. U so de un kit que comprende un anticuerpo con capacidad de unión a la manoproteína alcohol deshidrogenasa de Candida albicans, o a una variante funcionalmente equivalente de la misma, y bloquear la unión de dicha manoproteína, o variante funcionalmente equivalente de la misma, a su receptor de las células endoteliales, para la prevención y/o tratamiento de un proceso metastásico.

11. Uso según la reivindicación 10, en donde dicha manoproteína procede de la fracción manoproteica de C. albicans.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, en donde dicho receptor en

las células endoteliales es un receptor de manosa o un receptor de una citoquina proinflamatoria, preferentemente, el receptor de la interleuquina 1 beta (IL-l ) .

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde el proceso metastásico se origina a partir de tumor de hígado.

14. Un método in vitro para pronosticar la probabilidad de un paciente que padece cáncer a sufrir metástasis, que comprende la detección en una muestra de dicho paciente de la manoproteína alcohol deshidrogenasa de Candida albicans, o una variante funcionalmente equivalente de la misma, en donde si dicha manoproteína,

o variante funcionalmente equivalente de la misma, es detectada, entonces dicho paciente tiene una alta probabilidad de sufrir metástasis.

15. Un método in vitro para diseñar una terapia personalizada a un paciente que padece cáncer que comprende la detección en una muestra de dicho paciente de la manoproteína alcohol deshidrogenasa de Candida albicans, o una variante funcionalmente equivalente de la misma, en donde si dicha manoproteína, o variante funcionalmente de la misma, es detectada, entonces el paciente es candidato a recibir un tratamiento basado en un anticuerpo con capacidad de unión a dicha manoproteína, o a una variante funcionalmente equivalente de la misma, y bloquear la unión de dicha manoproteína, o variante funcionalmente equivalente de la misma, a su receptor en las células endoteliales.

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