Material compuesto de biovidrio y polímero biodegradable con estabilidad térmica mejorada.

La presente invención se refiere a un método para la modificación de la superficie de partículas de biovidrio mediante polimerización por plasma y a las partículas obtenidas por dicho procedimiento,

donde dichas partículas permiten la elaboración de materiales compuestos de matriz polimérica biodegradable con estabilidad térmica mejorada. Dicha mejora en la estabilidad térmica permite el procesado de los materiales compuestos por los métodos convencionales de procesado (inyección, extrusión, etc), evitando la degradación térmica de la matriz y facilitando su aplicación como materiales biomédicos para la regeneración de tejidos.

MATERIAL COMPUESTO DE BIOVIDRIO y POLíMERO BIODEGRADABLE CON ESTABILIDAD TÉRMICA MEJORADA

CAMPO DE LA INVENCiÓN

La presente invención se encuadra en el campo de los materiales biomédicos para su aplicación en implantes y/o en la regeneración de tejidos. En particular, se refiere a materiales compuestos que presentan estabilidad térmica mejorada constituidos por una matriz polimérica biodegradable y partículas de vidrio bioactivo modificadas en su superficie.

ANTECEDENTES

Los vidrios bioactivos o biovidrios fueron descubiertos en 1971 por L.L. Hench et al. (Int. J. Non-Cr y st. Sol., 1972, 8-10, 837) Y han sido ampliamente utilizados desde entonces para favorecer la regeneración del tejido óseo gracias a su excelente capacidad para unirse a los huesos. Estos biovidrios, en contacto con soluciones acuosas, intercambian iones rápidamente con el medio acuoso y favorecen la deposición de una capa de hidroxiapatita carbonatada en su superficie, cuya composición es muy similar a la composición mineral de los huesos. Además, se ha demostrado que los productos derivados de la disolución de los biovidrios favorecen la actividad genética de osteoblastos humanos (1.0. Xynos, J. Biomed. Mater. Res. 2001, 55, 151, ) así como la angiogénesis (L.C. Gerhardt, Biomaterials, 2011, 32, 4096) .

Sin embargo, los biovidrios son excesivamente rígidos y frágiles y no son aplicables como implantes que deban soportar una carga. Por ello, se han desarrollado materiales compuestos de partículas de biovidrio y matrices poliméricas en los que se combina la bioactividad de las partículas de biovidrio con la tenacidad de las matrices poliméricas (WO-2007017756-A2) . En particular, las matrices poliméricas compuestas de polímeros biodegradables tienen especial interés gracias a que dichos materiales pueden actuar de soporte temporal para la regeneración del tejido óseo y degradarse progresivamente a medida que el nuevo tejido se está regenerando. De esta manera, una vez cumplida su función, el material desaparece completamente del cuerpo humano siendo sustituido por el nuevo tejido formado. Los materiales más comúnmente utilizados como matriz polimérica biodegradable son la polilactida (PLA) (J. Blaker, Acta Biomaterialia, 2005, 1, 643) , policaprolactona (PCL) , poliglicolida (PGA) , así como sus copolímeros (V. Maquet, Biomaterials, 2004, 25, 4185) .

Estos materiales poliméricos, gracias a su carácter termoplástico, son susceptibles de ser procesados mediante los métodos convencionales de procesado como el moldeo por inyección o compresión, la extrusión y otros métodos no convencionales que requieren la fusión del polímero. En dichos procesos, el material es calentado por encima de una determinada temperatura para ser conformado. Debido a las altas temperaturas, el material polimérico puede sufrir degradación térmica, lo que conlleva una reducción en su peso molecular y una pérdida en sus propiedades mecánicas. Ha sido demostrado por J. Blaker et al. (Acta Biomaterialia, 2010, 6, 756) que la adición de partículas de biovidrio provoca una importante reducción en la estabilidad térmica de los polímeros debido a una reacción de degradación que ocurre a elevadas temperaturas entre los grupos Si-O· presentes en la superficie del biovidrio y los grupos C=O presentes en los poliésteres. Esta reacción causa una importante reducción en el peso molecular del polímero cuando es procesado por los métodos convencionales de procesado y afecta drásticamente a las propiedades finales del material compuesto, haciéndolo inservible para múltiples aplicaciones. De hecho, varios autores han observado una importante reducción en las propiedades mecánicas de dichos materiales cuando son procesados por los métodos convencionales de procesado (T. Niemela, Acta Biomaterialia, 2005, 1 235) . Sin embargo, cuando estos materiales compuestos se preparan mediante procesos que no conllevan el calentamiento del material (p.ej. disolución y posterior evaporación del disolvente (solventcasting) ) se ha observado una mejora en las propiedades mecánicas de la matriz debida a la incorporación de partículas de elevado módulo elástico (J. Blaker, Acta Biomaterialia, 2005, 1, 643) . Por ello, en la actualidad existe una enorme limitación en la fabricación de materiales compuestos de poliéster biodegradables y partículas de biovidrio por los métodos convencionales de procesado, por lo que se hace necesario el desarrollo de materiales compuestos que presenten una estabilidad térmica mejorada y permitan ser procesados mediante estas técnicas.

En el estado de la técnica son conocidos algunos procedimientos de modificación de la superficie de partículas de biovidrio, así como de otras partículas cerámicas, para mejorar algunas propiedades mecánicas de las mismas, así como aumentar la compatibilidad de fase entre estas partículas inorgánicas y la matriz polimérica. Así, existen en la actualidad diversos métodos para la modificación superficial de partículas. En el estudio llevado a cabo por Z. Hong et al. (Polymer, 2004, 45, 6699) se modifican nanopartículas de hidroxiapatita por polimerización de injertos de unidades lactida. En dicho proceso las nanopartículas de hidroxiapatita son introducidas en un balón de reacción que contiene una disolución de L-Iactida en xileno. Una vez transcurrida la reacción (48 horas) , las partículas se precipitan por centrifugación y son lavadas con exceso de cloroformo. Finalmente, las partículas se secan en una cámara de vacío. En un estudio llevado a cabo por A. Liu et al. (Acta Biomaterialia, 2008, 4, 1005) se modifican partículas de biovidrio por polimerización de unidades lactida mediante diisocianato. El procedimiento seguido para efectuar la modificación superficial de las nanopartículas consiste en hacer reaccionar la polilactida con diisocianato de hexametileno utilizando tolueno como disolvente y dilaurato de dibutilestaño como catalizador. A continuación, las nanopartículas de biovidrio se hacen reaccionar con la disolución anterior y finalmente las nanopartículas son lavadas con exceso de cloroformo y secadas a vacío. Los resultados experimentales muestran una mayor resistencia a la tracción de los composites que incluyen las nanopartícuals modificadas. Se menciona además que de los ensayos in vitro se aprecia que la apatita se deposita fácilmente y que la adición de dichas nanopartículas a la matriz de polilactida facilita el anclaje y la proliferación de células del estroma medular sobre la superficie del material.

En otro estudio llevado a cabo por D.J. Zhang et al. (J. Mater. Sci.: Mater. Med., 2009, 20, 1971) las partículas de biovidrio se modifican en su superficie con un agente de acoplamiento silano, en particular con 3-Glicidoxi propil trimetoxi silano (KH570) para aumentar igualmente la interacción interfacial o compatibilidad entre las partículas y la matriz polimérica, y mejorar así las propiedades mecánicas del mencionado composite. El procedimiento para la modificación de las partículas incluye la adición de una solución acuosa del 3-glicidoxipropiltrimetoxisilano a una suspensión de partículas de biovidrio en etanol, manteniendo la mezcla durante 3 horas a 100°C y posteriormente secando a vacío. Las partículas son finalmente lavadas con agua para eliminar resto del silano y nuevamente secadas.

Como se puede observar, los procesos comentados anteriormente para la modificación de partículas requieren grandes cantidades de disolventes orgánicos que pueden ser dañinos tanto para la salud como para el medioambiente, así como de múltiples etapas de larga duración.

Una alternativa a dichos procesos es la polimerización por plasma, que se refiere a la formación de materiales poliméricos bajo la influencia de gas parcialmente ionizado (plasma) . Comparado con los métodos tradicionales de modificación de superficies, la polimerización por plasma presenta importantes ventajas: no es necesario utilizar disolventes orgánicos, se requieren muy pocas cantidades de monómero, es un proceso rápido y limpio, etc. En un estudio llevado a cabo por E. Garreta et al. (Plasma Processes and Polymer, 2006, 3, 553) se describe un procedimiento para la modificación de la superficie de partículas de hidroxiapatita mediante polimerización por plasma empleando como monómeros ácido acrílico y octa-1, 7-dieno, actuando este último como agente entrectruzante. En este proceso se lleva a cabo la polimerización de dichos monómeros a distintos tiempos (10, 30 Y 60 minutos) y diferentes potencias (10, 25, 50 Y 100 W) . Las partículas obtenidas mediante este proceso presentaban una mejor dispersión en agua. En Biomolecular Engineering, 2007, 24, 75-80, se hace referencia al empleo de la técnica de polimerización... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la modificación de la superficie de partículas de vidrio bioactivo que comprende:

a) activación de las partículas de vidrio bioactivo mediante un tratamiento por plasma que comprende hacer pasar un flujo de oxígeno sobre las partículas aplicando una potencia de al menos 700 W; y

b) polimerización por plasma de un monómero susceptible de ser polimerizado por plasma sobre la superficie de las partículas de vidrio bioactivo activadas, donde dicha polimerización por plasma comprende hacer pasar un flujo del monómero en fase gas sobre las partículas activadas, aplicando una potencia comprendida entre 50 y 150 W.

2. Procedimiento según reivindicación 1, donde las partículas de vidrio bioactivo comprenden en su composición entre 40 y 60% en peso de Si02, entre 10 Y 35% en peso de CaO, entre 10 Y 35% en peso de Na20, hasta un 20% en peso de K20, hasta un 5% en peso de MgO, hasta un 20% en peso de B203, entre 1 y 12% en peso de P20S y, opcionalmente hasta un 10% en peso de CaF2.

3. Procedimiento según reivindicación 2, donde las partículas de vidrio bioactivo comprenden en su composición 45% en peso de Si02, 24, 5% en peso de CaO, 24, 5% en peso de Na20 y 6% en peso de P20S.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones a 3, donde las partículas de vidrio bioactivo son sustancialmente esféricas.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones a 4, donde las partículas de vidrio bioactivo tienen un tamaño comprendido entre 50 y 5000 IJm.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el mónomero suspeptible de ser polimerizado por plasma se selecciona entre ácido acrílico, estireno, acetileno, etileno, butadieno, epsilon-caprolactona, ácido láctico y ácido propiónico.

7. Procedimiento según reivindicación 6, donde el mónomero suspectible de ser polimerizado por plasma es ácido acrílico.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el flujo de oxígeno que se hace pasar sobre las partículas de vidrio bioactivo en la etapa a) está comprendido entre 10 Y 45 sccm.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la potencia aplicada en la etapa b) de polimerización por plasma está comprendida entre 80 y 120 W.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que además comprende una etapa adicional tras la etapa b) , donde dicha etapa adicional comprende hacer pasar un flujo del monómero susceptible de ser polimerizado por plasma en fase gas a través de las partículas de vidrio bioactivo modificadas en su superficie durante un tiempo superior a 2 minutos sin aplicar potencia.

11. Partículas de vidrio bioactivo modificadas en su superficie obtenibles por un procedimiento como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Un material compuesto que comprende partículas de vidrio bioactivo modificadas en su superficie como se definen en la reivindicación 11 y un polímero biodegradable que comprende grupos estero

13. Material compuesto según se define en la reivindicación 9, donde el polímero biodegradable que comprende grupos éster se selecciona entre homopolímeros y copolímeros de glicólicos, acrilatos, ácidos lácticos, caprolactonas y dioxanonas.

14. Material compuesto según reivindicación 13, donde el polímero biodegradable se selecciona entre un (co) polímero de poli (lactida/caprolactona) , poli (L-lactida) y poli (E-caprolactona) .

15. Material compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, donde el vidrio bioactivo modificado en su superficie se encuentra en una proporción de hasta un 50% en peso con respecto al peso total del material compuesto.

16. Material compuesto según reivindicación 15, donde el vidrio bioactivo modificado en su superficie se encuentra en una proporción comprendida entre 20 y 30% en peso con respecto al peso total del material compuesto.

17. Un procedimiento para la obtención de un material compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, que comprende la combinación o mezcla del polímero biodegradable que comprende grupos ester y las partículas de vidrio bioactivo modificado en su superficie según se definen en la reivindicación 11.

18. Procedimiento según reivindicación 17, seleccionado entre extrusión, moldeo por inyección y moldeo por compresión.

19. Un implante óseo que comprende un material compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16.

105 104 103 102 101

o CJ)

Q)

o...

;:R,

o 99 98 97 96 95

- ----biovidrio funcionalizado -biovidrio no funcionalizado

200 300 400 500 600 Temperatura (oC)

Figura 1

biovidrio funcional izado c=o ¡

biovidrio no funcional izado poli (ácido acrílico) .. -C=O

2500 2250 2000 1750 1500 1250 1000 750 500

Número de ondas (cm-1)

Figura 2

Energía de enlace (eV)

Energía de enlace (eV)

Figura 3

100 90

C

70

'.

'.

O

(f)

"'-.:

Q) 50

o...

~

A--T = 274 oC30

onset

B--T =245°C

onset

C--T = 189 oC

onset

o+-~~~~~~~~~~~~~~~~~~

150 175 200 225 250 275 300 325 350 375 400 425 450

Temperatura (oC)

A

(f)

ro

';::

ro L..

B

:t:=

.D

L..

ro (f)

Q) "'O

ro

:-g

C

e ::J

_.=-:.'--~-----. "-.= :_-. -"'-._------_._---~~-_._------

150 175 200 225 250 275 300 325 350 375 400 425 450

Temperatura (OC)

Figura 4

100~__~==~====____________________~A~

o IJ) Q)

o.. of!.

80~----. ----. ----. ----. ----. ----. ----. --~

o 5 10 15 20 tiempo a 210°C (min)

Figura 5

100 90 80 n~O' •o A • B o

70

:;: ~ 60

~ o 50

40

30 20 e ....

7 6 o 5 10 tiempo (min) 15 20 e

5

1:: ~ -... :;: :2: 4 3 2 I"l ~ ~.... l"I A B I:l

o o 5 10 tiempo (min) 15 20

Figura 6

A -.. T =262 oC

80 A onset B -.. T =240 °C onset

, , C -.. T = 185 oC onset

o 60

CJ) ID , ,

a... 40

- g ' _.. _.. _-._ .. _.. -.. _.. _.. _.. _--

o~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

150 175 200 225 250 275 300 325 350 375 400 425 450

Temperatura (OC)

A

B

/'\ /

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f~

/ f ~

/: / \

./ J ~

, / '!

,

J ,

150 175 200 225 250 275 300 325 350 375 400 425 450

Temperatura (OC)

Figura 7

B

o Cf)

Q) 70

D...

::f

o e

o 5 10 15 20

tiempo a 210 °e (min)

Figura 8

- --~

80 70 60 ":2.$ 50 40

~

o 30 20 10

O

O

2, 50 2, 25 ":2.c: 2, 00

- ....

$

":2.

1, 75

~w

1, 50

O

O~

o B

...

tiempo (min)

e ...

o

5 o • 10 tiempo (min) 15 A • 20

Figura 9

100r=-=--=--=-=--=--=-~~==~~~====---------------¡

80

o 60

CJ) ID

a... 40

~

20

- -o -'\\ e A

,

,

,

,

A __ T = 340 oc '

onset '

B --T = 300 °e onset

e __ T t = 240 oc

onse O~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

150 175 200 225 250 275 300 325 350 375 400 425 450

Temperatura (OC)

, "B

"

e 1 l' ,

A

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1 1 1 1 ¡ 1

¡

I

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, I----~=___~"'-"---_~ __~-. J

.. _=.. _= .. _.': _______. ____.=

_______ .. _ __._._.

150 175 200 225 250 275 300 325 350 375 400 425 450

Temperatura (OC)

Figura 10

A

100t-~~===============================

o r/) Q)

D...

e cfi. 90

85~----. ---. ----. ----r----. ----. ---. ---~

o 5 15 20

tiempo a 210 °e (min)

Figura 11

A

~~~.

•

o .A.

5: 80

:2:

~

o .A.

C

O 5 10 15 20

tiempo (min)

2, 00

B, C

1, 75

ú

.A.~~

e :2: 1, 50

/0 •

--5:

- . • A

:2:

1, 25

o 5 10 15 20

tiempo (min)

Figura 12