Composiciones farmacéuticas que contienen benfotiamina y gabapentina.

Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de gabapentina y una cantidad terapéuticamente eficaz de benfotiamina.

Composiciones farmacéuticas que contienen benfotiamina y gabapentina Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen benfotiamina y gabapentina, el proceso para su preparación y su uso para el tratamiento y prevención de afecciones y enfermedades seleccionadas entre el grupo compuesto por afecciones dolorosas de origen neuropático.

Antecedentes de la invención Las mezclas de dos fármacos analgésicos se utilizan a menudo en terapia en un intento por producir efectos analgésicos mayores al tiempo que se reducen los efectos secundarios. Además, la multiplicidad de mecanismos implicados en el dolor (Millan, M.J.: Prog. Neurobiol. 57: 1-164 (1999) ) sugiere que la politerapia puede mejorar el tratamiento del dolor. Experimentos previos en animales han demostrado que las vitaminas B1 (tiamina) , B6 (piridoxina) y B12 (cianocobalamina) y su combinación tienen actividad antinociceptiva frente al dolor inducido por productos químicos y por calor (Bartoszyk, G.D. y Wild, A.: Neurosci. Lett. 101: 95-100 (1989) ; Franqa, D.S. y col.: Eur. J. Pharmacol. 421: 157-164 (2001) ; Reyes-Garcia, G. y col.: Proc. West. Pharmacol. Soc. 44: 139-140 (2001) ; Reyes-Garcia, G., y col.: Proc. West. Pharmacol. Soc. 45: 144-146 (2002) ) .

Además, la administración individual de vitaminas B1 y B6, así como la riboflavina, produce antinocicepción en el dolor inducido por ácido acético o en el dolor inducido por estimulación eléctrica supramaximal de fibras C aferentes (Franqa, D.S. y col.: Eur. J. Pharmacol. 421: 157-164 (2001) ; Jurna, I. y col.: Ann. N.Y. Acad. Sci. 585: 492-495 (1990) ) . Por el contrario, también se han observado resultados negativos. La vitamina B12 no era capaz de producir antinocicepción en este modelo (Franqa, D.S. y col.: Eur. J. Pharmacol. 421: 157-164 (2001) ) . Previamente se ha descrito un resultado similar en el fracaso de la vitamina B12 para producir antinocicepción en diversos modelos del dolor (Eschalier, A., y col.: Psychopharmacol. 8: 228-231 (1983) . Además, ni la vitamina B6 ni la B12 eran capaces de reducir el dolor neuropático en ratas (Misumi, J. y col.: Arch. Toxicol. 56: 204-206 (1985) ) . Asimismo, la benfotiamina ha mostrado su eficacia terapéutica en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa en seres humanos y en modelos de dolor neuropático en ratas (Simeonov, S. y col., Folia Med. (Plovdiv) ; 39: 5-10 (1997) ; Sanchez-Ramirez, G. M., Eur. J. Pharmacol., 530: 48-53 (2006) ) .

Se demostró un sinergismo en las acciones antialodínica, antinociceptiva o analgésica para las combinaciones de gabapentina, diclofenaco, dexametasona o ketorolaco con un complejo de vitamina B compuesto por tiamina, vitamina B6 y vitamina B12 (Reyes-Garcia, G., y col., Proc. West Pharmacol. Soc., 46: 91-94 (2003) ; Medina-Santillan, R. y col., Proc. West Pharmacol. Soc., 47:109-112, (2004) ; Rocha-Gonzalez, H. y col., Proc. West Pharmacol. Soc., 47: 84-87 (2004) ; Grandos-Soto, V. y col., Proc West Pharmacol. Soc., 47:92-94 (2004) ; Reyes-Garcia G., y col. Proc. West Pharmacol. Soc.; 45:147-149 (2002) ; Caram-Salas N. L. y col., Proc. West Pharmacol. Soc., 47: 88-91 (2004) ; Medina-Santillan, R. y col., Proc. West Pharmacol. Soc., 47: 95-99 (2004) ) .

Gabapentina, un análogo estructural del ácido γ-aminobutírico (GABA) , es un anticonvulsivo utilizado de forma eficaz para el tratamiento de convulsiones parcialmente resistentes al tratamiento con y sin convulsiones tónicoclónicas generalizadas secundarias (Burgey, G.K., y col.: Neurol. 49: 739-745 (1997) ) . En diversos estudios se indica que, a pesar de su actividad antiepiléptica, la gabapentina es un agente antihiperalgésico eficaz. La administración sistémica o intratecal de gabapentina atenúa los comportamientos nociceptivos en animales y el dolor en humanos surgido tras una lesión nerviosa periférica (Xiao, W. Y. y Bennett, G.J.: Anesth. Analg. 2: 267-270 (1996) ; Shimoyama, M., y col.: Neurosci Lett. 222: 65-67 (1997) ; Gillin, S. y Sorkin, L.S.: Anesth. Analg. 86: 111-116 (1997) ; Hwang, J.H. y Yaksh, T.L.: Regional Anesth. 22: 249-256 (1997) ; Chapman, V., y col.: Pain 75: 261-293 (1998) ; Pan, H. L., y col.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 1026-1030 (1999) ; Chizh, B.A., y col.: Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 362: 197-200 (2000) ; Kaneko, M., y col.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 292: 743-751 (2000) ) .

Sin embargo, se observa una incidencia considerable de efectos secundarios inducidos por gabapentina a dosis que producen alivio del dolor neuropático en humanos (Mellick, G.A. y Mellick, L.B.: J. Pain Symp. Manage. 10: 265266 (1995) ; Rosner, H., y col.: Clin. J. Pain 12: 56-58 (1996) ; Rowbotham, M., y col.: JAMA 280: 1837-1842 (1998) ; Rice, A.S.C. y Maton, S.: Pain 94: 215-224 (2001) . En diversos estudios realizados en ratas se ha examinado la incidencia de efectos secundarios para este fármaco en el alivio del dolor neuropático (Chen, S.R., y col.: Anesthesiology 92: 500-506 (2000) ; Field, M.J., y col.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 303: 730-735 (2002) ) .

Por tanto, puesto que continua existiendo la necesidad de tratamientos ventajosos, un objetivo preferido de la presente invención era proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas para el tratamiento y prevención de afecciones y enfermedades, como afecciones dolorosas de origen neuropática, con menos efectos secundarios y mejor cinética a dosis más bajas.

La descripción de las publicaciones mencionadas anteriormente no abarca las composiciones farmacéuticas de la presente invención y la cita de cualquier referencia en esta solicitud no supone la admisión de que esta referencia es la técnica previa a esta solicitud.

Resumen de la invención Sorprendentemente, se ha encontrado que las composiciones farmacéuticas que contienen benfotiamina y gabapentina muestran un fuerte efecto sinérgico sobre el tratamiento de las afecciones dolorosas de origen neuropático. Esta interacción sinérgica es significativamente mayor que el sinergismo descrito previamente para las combinaciones de gabapentina, diclofenaco, dexametasona o ketorolaco con un complejo de vitamina B compuesto por tiamina, vitamina B6 y vitamina B12.

Por tanto, una realización de la presente invención son composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de benfotiamina y una cantidad terapéuticamente eficaz de gabapentina.

Son especialmente preferidas las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de benfotiamina y gabapentina.

Como se describe anteriormente, la gabapentina muestra una incidencia considerable de efectos secundarios inducidos por dicho fármaco a dosis que producen alivio del dolor neuropático en humanos. También pregabalina, XP13512, carbamacepina, amitriptilina, ketorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, flurpirtina, paracetamol y dexametasona muestran efectos secundarios no deseados a altas dosis. La gabapentina se utiliza frecuentemente a dosis de 1800 a 3600 mg/día, es decir: 30-60 mg por kg de peso corporal y día. La benfotiamina se utiliza frecuentemente a dosis de 50 a 900 mg/día, es decir: 0, 83-15 mg por kg de peso corporal y día.

Sorprendentemente, las composiciones farmacéuticas según la invención permiten la administración de benfotiamina y gabapentina a dosis más bajas de lo previsto. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas según la presente invención que contienen gabapentina y benfotiamina ya han mostrado una eficacia suficiente en el tratamiento del dolor neuropático con dosis de 20-27 mg de gabapentina por kg de peso corporal al día y 10-13, 5 mg de benfotiamina por kg de peso corporal al día, de modo que, especialmente la dosis de gabapentina, puede reducirse de forma significativa.

Por tanto, el potente efecto sinérgico permite al médico utilizar dosis menores de los principios activos con la ventaja de evitar los efectos secundarios conocidos de dosis más altas de gabapentina.

Adicionalmente, debido a este efecto secundario, la gabapentina normalmente se introduce en aproximadamente tres semanas hasta que pueda administrarse al paciente una dosis alta eficaz sin efectos secundarios graves. Por tanto, pueden elegirse dosis mucho más bajas como dosis máximas necesarias de la sustancia con actividad analgésica gabapentina administradas con las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención permiten una introducción más rápida de los principios farmacéuticos activos y una actividad terapéutica del medicamento más rápida.

El efecto sinérgico de la administración conjunta de benfotiamina y gabapentina podría verse afectado por un transporte de membrana facilitado de la sustancia con acción analgésica... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de gabapentina y una cantidad terapéuticamente eficaz de benfotiamina.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque es adecuada para ser administrada a

un paciente que lo necesita con una dosis diaria terapéuticamente eficaz de 5-14 mg de benfotiamina por kg de peso corporal y una dosis diaria terapéuticamente eficaz de 10-28 mg de gabapentina por kg de peso corporal.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque contiene uno o más compuestos adicionales, seleccionados entre el grupo compuesto por excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, vehículos fisiológicamente aceptables y principios farmacéuticamente activos distintos a benfotiamina y gabapentina.

4. Set (kit) compuesto de envases individuales de a) una cantidad terapéuticamente eficaz de benfotiamina y

b) una cantidad terapéuticamente eficaz de gabapentina.

5. Set (kit) según la reivindicación 4, caracterizado porque consta de uno o más envases individuales adicionales de principios farmacéuticamente activos distintos a benfotiamina y gabapentina.

6. Proceso para la fabricación de una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficaz de benfotiamina, una cantidad terapéuticamente eficaz de gabapentina y uno o más compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, vehículos y principios farmacéuticamente activos sólidos, líquidos o semilíquidos distintos de benfotiamina y gabapentina se convierten en una forma de dosificación adecuada.

7. Una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en la preparación de un medicamento.

8. Uso de una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una o más enfermedades o afecciones seleccionadas entre el grupo compuesto por afecciones dolorosas de origen neuropático seleccionadas entre el grupo compuesto por dolor

neuropático debido a lesiones, disfunciones, compresiones o alteraciones transitorios del sistema neuronal, debido a neuropatía diabética o lumbalgia de origen neuropático.

Tabla 1. Datos del umbral de retirada del 50% de benfotiamina (BEN) . Los datos representan la media ± EEM de 6 ratas

FIGURA 4 DATOS DE LA FIGURA 3A) .