Composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento del cáncer.

Una composición farmacéutica que comprende:

a) al menos un inhibidor de la captación del hierro seleccionado entre el grupo que consiste en un agentequelante del hierro y un inhibidor del receptor de la transferrina,

y

b) al menos una vitamina D y/o al menos uno de sus análogos y/o al menos un modulador del receptor de lavitamina D, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento del cáncer.

La presente invención se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas adecuados para uso en el tratamiento o la prevención del cáncer, en particular para el uso en el tratamiento o la prevención de la leucemia mieloide aguda (LMA) .

Antecedentes de la invención [0002] La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad neoplásica heterogénea que se origina a partir de mutaciones en las células progenitoras que producen una proliferación incontrolada de blastos mieloides indiferenciados. La LMA es la leucemia aguda más común que afecta a adultos y su incidencia aumenta con la edad. Aunque la LMA es una enfermedad relativamente rara, que representa aproximadamente el 1, 2 % de las muertes por cáncer en los Estados Unidos (Jemal y col. (2002) CA Cancer J Clin 52 (1) :23-47) , se espera que aumente su incidencia a medida que aumenta la edad de la población.

En los pacientes de LMA, la médula ósea suele estar muy infiltrada por hemocitoblastos, dando como resultado una disminución de los glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos normales. Los síntomas de la LMA incluyen fatiga, insuficiencia respiratoria, tendencia a la formación de hematomas y sangrado, y un riesgo creciente de infección. Aunque se han identificado algunos factores de riesgo de la LMA, la causa específica de la LMA sigue siendo poco clara. La LMA progresa rápidamente y es normalmente fatal en semanas o meses si se deja sin tratar. La leucemogénesis de la LMA se produce en forma de acontecimientos multietapa (Gilliland y col. (2004) Hematology Am Soc Hematol Educ Program 80-97) . Estos acontecimientos se clasifican en dos grupos. El primer grupo implica alteraciones génicas que confieren una ventaja proliferativa y/o de supervivencia a los progenitores hematopoyéticos (por ejemplo, mutaciones RAS, FLT3 o c-KIT) . El segundo implica alteraciones en los factores de transcripción (o en los activadores simultáneos de la transcripción) , inducidos de manera más frecuente por translocaciones cromosómicas pero también por mutaciones puntuales (por ejemplo, CEBPa, NPM1) , que afectan la diferenciación hematopoyética.

El tratamiento de la LMA consiste principalmente en quimioterapia convencional y, si bien se consigue la remisión en la mayoría de los pacientes tras la inducción terapéutica inicial, la mayoría de ellos recaen. Los tratamientos posteriores a la remisión, diseñados para asegurar la supervivencia exenta de enfermedad a largo plazo incluyen dosis elevadas de quimioterapia con rescate de citoblastos autólogos, o trasplante alogénico de médula ósea (BMT, por sus siglas en inglés) . Los pacientes ancianos, que constituyen la mayoría de pacientes de LMA, no son candidatos para el BMT. A pesar de la terapia agresiva, solo un 20%-30% de pacientes disfrutan de una supervivencia exenta de enfermedad a largo plazo. De esta manera, se necesitan otros tratamientos.

Se requiere hierro como cofactor de numerosas enzimas celulares críticas implicadas en el metabolismo de energía y en la proliferación celular, y de esta manera es esencial para todas las células vivas. Diferentes estudios han demostrado que las células tumorales expresan con fuerza el receptor de la transferrina (TfR1/CD71) y son más sensibles a la privación del hierro que las células no tumorales (Faulk y col., (1980) Lancet 2 (1) : 390-92) .

Los inventores han caracterizado anteriormente un anticuerpo monoclonal (A24) que se une con fuerza a TfR1 cuando este receptor se expresa ampliamente sobre la superficie celular. La unión de A24 induce la internalización de los receptores en los compartimentos lisosómicos cuando se degradan y también la apoptosis celular debida a la privación del hierro (Moura y col. (2004) Blood 103 (5) : 1838-45, Lepelletier y col. (2007) Cancer Res 67 (3) : 1145-54) . A24 ha mostrado reducir específicamente la proliferación de células tumorales y no de las células normales. Algunos estudios han mostrado la eficacia de A24 para erradicar las células de leucemia/linfoma en la leucemia/linfoma de linfocitos T en adultos (LTA) y en el linfoma de células de Mantle (LCM) (Moura y col. (2004) Blood 103 (5) : 1838-45, Lepelletier y col. (2007) Cancer Res 67 (3) : 1145-54) .

Otros estudios han demostrado recientemente que los agentes quelantes del hierro poseen también propiedades antiproliferativas in vitro e in vivo. Se ha mostrado la eficacia de diferentes agentes quelantes del hierro en xenoinjertos humanos en ratones lampiños (Whitnall y col. (2006) Proc Natl Acad Sci USA 103 (40) : 14901-6) .

Se han demostrado los efectos antiproliferativos, diferenciadores y proapoptóticos de la vitamina D3 (VD) en tejidos epiteliales normales o patológicos. VD pertenece a la superfamilia de los esteroides. VD se asocia con su receptor análogo (VDR) para formar un heterodímero con el receptor X retinoide (RXR) . Este complejo se une a continuación con el elemento sensible a VD (VDRE) , induciendo por tanto cambios en la transcripción génica. VD activa también las rutas de la MAP cinasa (MAPK) para modular la transcripción de los genes implicados en la diferenciación celular.

VD in vitro promueve la expresión de los genes asociados a células originalmente diferenciadas, en un linaje celular derivado de cáncer de cabeza, cuello, próstata o colon (Akutsu y col (2001) Mol Endocrinol 15 (7) : 1127-39, Palmer y col. (2003) Cancer Res 63 (22) : 7799-806) .

In vitro, el calcitriol (la forma activa de la vitamina D3) presenta actividad antiproliferativa en el carcinoma espinocelular y en el adenocarcinoma prostático y potencia la actividad antitumoral de los agentes quimioterapéuticos clásicos (Hershberger y col. (2001) Clin Cancer Res 7 (4) : 1043-51) .

En un estudio aleatorizado prospectivo comparativo con respecto al uso de un agente quimioterapéutico ampliamente utilizado (docetaxel) asociado o no con una elevada dosis de calcitriol en el cáncer de próstata, se ha encontrado que la supervivencia de los pacientes está aumentada en el brazo VD/Docetaxel (Beer y col. (2007) J Clin Oncol 25 (6) : 669-74) . Sin embargo, la respuesta a la vitamina D3 disminuye rápidamente tras el tratamiento repetido y, por tanto, su efecto es limitado en el tiempo.

Finalmente, algunos autores han mostrado la eficacia in vitro de la vitamina D3 como un agente diferenciador, y se ha propuesto su uso en el tratamiento de la LMA (Makashima y col. (1998) Br J Cancer 77 (1) : 339) . La asociación de quimioterapia (aracitina o 6-tioguanina) y agentes diferenciadores (vitamina D y ácido retinoico) se ha evaluado una ven en 26 pacientes posibilitando un 50% de remisiones (27% completas y 23% parciales) (Ferrero y col. (2004) Haematologica 89 (5) : 619-20) .

Para concluir, se han ensayado la privación de hierro y VD como tratamiento antitumoral, pero ninguno de los anteriores agentes ha demostrado ser fiable para tratar de forma completa a los individuos que padecían cáncer, tales como LMA. De esta manera, existe una necesidad de nuevas alternativas terapéuticas podría proporcionar nuevas perspectivas, en particular en el tratamiento de la LMA.

Resumen de la invención [0014] La presente invención surge del inesperado hallazgo de los inventores de que los agentes quelantes del hierro actúan de forma sinérgica con la vitamina D3. En particular mediante la activación de la ruta de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) . La asociación ha demostrado ser eficaz en blastos de LMA in vitro y en tumores xenoinjertados de LMA in vivo en ratones. Los inventores han mostrado también que el tratamiento asociado ha mejorado también el estado de un paciente de LMA refractario a la quimioterapia e indujo la diferenciación celular de los blastos del paciente.

De esta manera, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende:

a) al menos un inhibidor de la captación del hierro tal como se describe en la reivindicación 1, b) al menos un compuesto capaz de inducir la activación de las rutas de MAPK, que es al menos una vitamina D y/o al menos uno de sus análogos y/o al menos un modulador del receptor de la vitamina D,

y opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable, en particular, para uso en la prevención o el tratamiento del cáncer.

La presente invención se refiere también a los productos que contienen:

a) al menos un inhibidor de la captación del hierro tal como se define en la reivindicación 1 b) al menos un compuesto capaz de inducir la activación de las rutas de MAPK, que es al menos una vitamina D y/o al menos uno de sus análogos y/o al menos un modulador del receptor de la vitamina D,

como una preparación combinada... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende:

a) al menos un inhibidor de la captación del hierro seleccionado entre el grupo que consiste en un agente quelante del hierro y un inhibidor del receptor de la transferrina, y b) al menos una vitamina D y/o al menos uno de sus análogos y/o al menos un modulador del receptor de la vitamina D, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente quelante del hierro se selecciona entre el grupo que consiste en deferoxamina, deferasirox, deferiprona, triapina y di-2piridilcetona-4, 4-dimetil-3-tiosemicarbazona (Dp44mT) .

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor del receptor de la transferrina es un anticuerpo dirigido contra el receptor de la transferrina.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el anticuerpo dirigido contra el receptor de la transferrina es un anticuerpo monoclonal A24 depositado en la CNCM (Colection Nationale de Cultures de Microorganismes, 25 rue du Docteur Roux, Paris) el 10 de mayo de 2001, con el número I-2665.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que al menos una vitamina D es la vitamina D3.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que al menos un análogo de la vitamina D se selecciona entre el grupo que consiste en colecalciferol, paracalcitriol, Maxacalcitol.

2. oxa-1a, 25 (OH) 2D3 (OCT) y, 1a-dihidroxi-22, 24-dieno-24, 26, 27-trihomo-vitamina D3 (EB1089) .

7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que al menos un modulador del receptor de la vitamina D se selecciona entre el grupo que consiste en LY2108491, LY2109866 y LG190119.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:

-vitamina D3, y

- anticuerpo monoclonal A24 depositado en la CNCM (Colection Nationale de Cultures de Microorganismes, 25 rue du Docteur Roux, Paris) el 10 de mayo de 2001, con el número I-2665.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:

-vitamina D3, y

- deferoxamina y/o deferasirox.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en la prevención o el tratamiento del cáncer.

11. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el cáncer es una neoplasia hematopoyética.

12. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en la que el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda.

13. Al menos un inhibidor de la captación del hierro tal como se define en las reivindicaciones 1 a 4, y al menos una vitamina D y/o al menos uno de sus análogos y/o al menos un modulador del receptor de la vitamina D tal como se define en las reivindicaciones 5, 6 y 7 para uso en la prevención o el tratamiento del cáncer tal como se define en las reivindicaciones 10 a 12.

14. Productos que contienen:

a) al menos un inhibidor de la captación del hierro tal como se define en las reivindicaciones 1 a 4, y b) al menos una vitamina D y/o al menos uno de sus análogos y/o al menos un modulador del receptor de la vitamina D tal como se define en las reivindicaciones 5, 6 y 7, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento del cáncer, tal como se define en las reivindicaciones 10 a 12.