Composiciones farmacéuticas de N1,N4-bis(buta-1,3-dienil)butano-1,4-diamina y usos de las mismas.

Compuesto que es N,N'-bis(2,3-butadienil)-1,4-butanodiamina o una sal o solvato farmacéuticamenteaceptable de la misma para su uso como monoterapia en el tratamiento de cáncer en la próstata de un serhumano masculino.

Composiciones farmacéuticas de N1, N4-bis (buta-1, 3-dienil) butano-1, 4-diamina y usos de las mismas.

Antecedentes de la invención El cáncer de próstata metastásico resistente al tratamiento hormonal avanzado es la segunda causa principal de muertes por cáncer entre hombres que viven en los EE.UU. Se determina que en 2006, más de 27.000 hombres estadounidenses morirán de cáncer de próstata metastásico. Actualmente, la mayoría de agentes quimioterápicos usados en clínicas están limitados en el tratamiento de la enfermedad. Por tanto, existe una necesidad sustancial de nuevos agentes terapéuticos para tratar cáncer de próstata metastásico.

En el momento del diagnóstico inicial, la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata tienen tumores dependientes de andrógenos que remiten rápidamente después de la cirugía, radiación y terapia de privación de andrógenos. Sin embargo, el cáncer presenta recidiva unos cuantos años después en un porcentaje considerable de tales pacientes. La recidiva se pone de manifiesto en forma de enfermedad metastásica resistente al tratamiento hormonal avanzada. Actualmente, no existe ninguna terapia eficaz para tratar o prevenir esta enfermedad, particularmente en un estado avanzado. Como tal, existe una necesidad sustancialmente urgente de desarrollar fármacos para reducir la recidiva y progresión del cáncer de próstata.

Se ha planteado la teoría de que el estrés oxidativo en tejido de próstata es un factor contribuyente principal para la aparición y progresión de cáncer de próstata. Por tanto, existe además una necesidad urgente de descubrir y desarrollar fármacos que reduzcan terapéuticamente el estrés oxidativo.

Evidencias bioquímicas y epidemiológicas publicadas sugieren que el estrés oxidativo en tejido de próstata es uno de los factores contribuyentes principales para la aparición y progresión de cáncer de próstata y que los antioxidantes pueden reducir la carcinogénesis de próstata. Se sabe además que el andrógeno es uno de los inductores principales de ROS en células de próstata normales y malignas. (Véase Wilding, G., Endocrine Control of Prostate, Cancer, Cancer Surveys, 23:43-62 (1995) ) . También se sabe que dentro de la ruta catabólica de poliaminas, la recirculación de la enzima acetil-poliamina oxidasa (“APAO”) es una fuente principal de producción de ROS. (Véanse Cohen, S.S., A Guide to the Polyamines, Oxford Univ. Press, Oxford UK: 296-319 (1998) ; Schwartz, B et al, A New Model for Disruption of the Ornithine Decarboxylase Gene, SPE1, In Saccharomyces Cerevisiae Exhibits Growth Arrest and Genetic Instability at the MAT Locus, Biochem J., 15 de nov.:312 (Pt. 1) :83-90 (1995) ; Schipper RG et al, Antitumor Activity of the Polyamine Analog N (1) , N (11) -diethylnorspermine Against Human Prostate Carcinoma Cells, The Prostate, 44 (4) :313-21 (2000) ; Casero, RA et al, The Role of Polyamine Catabolism in Anti-tumour Drug Response, Biochem. Soc. Trans., abril: 31 (2) :361-5 (2003) ; Ha, HC et al, The Role of Polyamine Catabolism in Polyamine Analogue-Induced Programmed Cell Death, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94 (21) :11557-62 (1997) ; y Bey, P et al, N-2, 3-Butadienyl-1, 4-butanediamine Derivatives: Potent Irreversible Inactivators of Mammalian Polyamine Oxidase, J. Med. Chem, 28 (1) :1-2 (1985) ) .

Sumario de la invención Un aspecto de la invención es un compuesto que es N, N’-bis (2, 3-butadienil) -1, 4-butanodiamina o una sal o solvato de la misma para su uso en el tratamiento de cáncer inhibiendo la acetil-poliamina oxidasa en la próstata de un ser humano masculino. En una realización a modo de ejemplo, la acetil-poliamina oxidasa se inhibe en al menos el 50% en comparación con un ser humano masculino no tratado.

Otro aspecto de la invención es N, N’-bis (2, 3-butadienil) -1, 4-butanodiamina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento profiláctico de cáncer de la próstata en un ser humano masculino.

En una realización a modo de ejemplo del método anterior, el compuesto se usa en una cantidad terapéutica que es una cantidad suficiente para prevenir o reducir la aparición y/o recidiva de cáncer de próstata en comparación con un control de ser humano masculino no tratado con o sin diagnóstico previo de cáncer de próstata.

Otro aspecto de la invención es el compuesto para su uso en el tratamiento de cáncer en la próstata de un ser humano masculino.

En una realización a modo de ejemplo del método anterior, el compuesto se usa en una cantidad terapéutica que es una cantidad suficiente para detener o reducir la progresión, morbilidad y/o mortalidad debida a cáncer de próstata.

En una realización a modo de ejemplo de cualquiera de los método anteriores, la sal es un acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, mitrato, pamoato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato o trietioduro.

En otra realización a modo de ejemplo de cualquiera de los métodos anteriores, la sal es una sal de diclorhidrato.

En otra realización a modo de ejemplo de cualquiera de los métodos anteriores, la cantidad terapéutica está en el intervalo de aproximadamente 1-100 mg/kgPC, y la cantidad terapéutica se administra en dosis en el intervalo de bisemanal a diariamente.

En otra realización a modo de ejemplo de cualquiera de los métodos anteriores, la cantidad terapéutica está en el intervalo de aproximadamente 10-40 mg/kgPC, y la cantidad terapéutica se administra en dosis semanalmente.

En otra realización a modo de ejemplo de cualquiera de los métodos anteriores, la cantidad terapéutica es de aproximadamente 25 mg/kgPC, y la cantidad terapéutica se administra en dosis bisemanalmente.

En una realización a modo de ejemplo de la composición farmacéutica oral, la sal es un acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, mitrato, pamoato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato o trietioduro.

En una realización a modo de ejemplo de la composición farmacéutica oral, la composición está en forma de un comprimido no recubierto, comprimido recubierto, cápsula de gelatina dura, cápsula de gelatina blanda, polvo, cápsula, gragea, disolución, suspensión, elixir o emulsión.

Otro aspecto de la invención es un método de determinación de estrés oxidativo en tejido humano que comprende la etapa o la acción de medir ex vivo una razón de fluorescencia de diacetato de 2’, 7’-diclorodihidrofluoresceína oxidado:fluorescencia de ADN.

Otro aspecto de la invención es un método de determinación de estrés oxidativo en tejido humano que comprende la etapa o la acción de medir ex vivo una razón de fluorescencia de hidroetidina oxidada:fluorescencia de ADN.

Otro aspecto de la invención es un método de determinación de estrés oxidativo en tejido de próstata de ser humano masculino que comprende la etapa o la acción de medir una razón de fluorescencia de diacetato de 2’, 7’diclorodihidrofluoresceína oxidado:fluorescencia de ADN in vivo.

En una realización a modo de ejemplo de los métodos anteriores, el tejido humano es tejido de próstata de ser humano masculino derivado de una biopsia de tumor.

En otra realización a modo de ejemplo de los métodos anteriores, el tejido humano se toma de una biopsia de tumor de una parte del cuerpo distinta a la próstata.

Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de cáncer en la próstata de un perro macho que comprende la etapa o la acción de administrar una cantidad terapéutica de N, N’-bis (2, 3-butadienil) -1, 4butanodiamina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma al perro.

Otro aspecto de la invención es un método... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que es N, N’-bis (2, 3-butadienil) -1, 4-butanodiamina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso como monoterapia en el tratamiento de cáncer en la próstata de un ser humano masculino.

2. Compuesto que es N, N’-bis (2, 3-butadienil) -1, 4-butanodiamina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso como monoterapia en el tratamiento profiláctico de cáncer en la próstata de un ser humano masculino.

3. Compuesto que es N, N’-bis (2, 3-butadienil) -1, 4-butanodiamina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso como monoterapia en el tratamiento de cáncer en la próstata de un 10 mamífero no humano macho.

4. Compuesto que es N, N’-bis (2, 3-butadienil) -1, 4-butanodiamina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso como monoterapia en el tratamiento de cáncer en la próstata de un ser humano masculino mediante la inhibición de acetil-poliamina oxidasa.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la sal es una sal de diclorhidrato.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se usa en una cantidad terapéutica suficiente para detener o reducir la progresión, morbilidad y/o mortalidad debida a cáncer de próstata.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que la cantidad terapéutica está en el intervalo de aproximadamente 1-100 mg/kgPC, y en el que la cantidad terapéutica se administra en dosis en el intervalo de bisemanal a diariamente.

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que la cantidad terapéutica está en el intervalo de aproximadamente 10-40 mg/kgPC, y en el que la cantidad terapéutica se administra en dosis semanalmente.

9. Compuesto según la reivindicación 7, en el que la cantidad terapéutica es de aproximadamente 25 mg/kgPC, y en el que la cantidad terapéutica se administra en dosis bisemanalmente.

10. Compuesto según la reivindicación 4, en el que la acetil-poliamina oxidasa se inhibe en al menos el 50% en 25 comparación con un ser humano masculino no tratado.