Composiciones de microesferas para curar heridas.

Una composición conservada para su almacenaje y posterior mezcla a partir de la cual la composición se puede rociar y aplicar en la superficie de una herida,

dicha composición comprende:

- Aproximadamente 0,001 - 25 % en peso de microesferas no biodegradables en suspensión, en la que dichas microesferas:

- Tienen un diámetro que oscila entre 0,01 μm y 200 μm;

- Muestran grupos superficiales con carga negativa;

- Son capaces de formar puntos de contacto múltiples con una membrana celular

- Están hechas de un material seleccionado del grupo formado por poliestireno, poliestireno derivado, bromuro de poli - 4 - vinil N - etilpiridinio, polimetilacrilato y silicona;

- Un agente farmacéutico y

- Un vehículo farmacéuticamente aceptable para dichas microesferas, que son sustancialmente insolubles en dicho vehículo para su uso en el tratamiento de una herida.

Composiciones de microesferas para curar heridas.

1. CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones de microesferas para su aplicación en heridas y a los procedimientos de utilización de dicha composición, ya sea por sí sola o combinada con otros agentes en el tratamiento de heridas.

2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La cicatrización de heridas es un proceso complejo que conlleva factores tales como células, componentes de la matriz extracelular y el microentorno celular. Esencialmente, la cicatrización de heridas conlleva la reparación o la sustitución de tejidos dañados incluyendo de manera no limitante piel, músculo, tejido neurológico, hueso, tejido blando, órganos internos o tejido vascular. La naturaleza concreta de tal reparación o sustitución depende de los tejidos involucrados, aunque cualquiera de estos procesos conlleva ciertos principios básicos. Un aspecto importante de la cicatrización de heridas es la velocidad a la que una herida gana resistencia a la tracción.

La piel está expuesta a tensión y elasticidad. La tensión de la piel es uno de los factores determinantes en la respuesta a una herida y varía con la edad y la zona. La piel está formada por diversas capas, incluyendo la queratina, la epidermis y la dermis, y contiene células, una red fibrosa compuesta por colágeno y elastina y una sustancia fundamental amoría consistente en polisacáridos, glucoproteínas, proteínas globulares, sales y agua. Si solamente la epidermis resulta dañada, como en la mayoría de las lesiones menores, los queratinocitos migran hacia el exterior de la piel y cubren la herida, reformando la epidermis y la queratina (Knighton, D.R. and Fiegel, V. D., 1991, Invest. Radiol: 26:604-611) .

Si todas las capas de la piel resultan dañadas o destruidas, un nuevo tejido conectivo, llamado tejido granulatorio, rellenará el espacio de la herida. Este tejido se forma por la deposición de componentes de la matriz extracelular como, por ejemplo, colágeno, o por fibroblastos que migran al espacio de la herida. La síntesis y la deposición de colágeno es un hecho importante en la cicatrización de heridas y la velocidad de la síntesis de colágeno varía según los órganos (Haukipuro, K. Et al., 1991, Ann. Surg. 213:75-80) .

El proceso de cicatrización de heridas conlleva múltiples etapas y debe completarse totalmente para la correcta cicatrización de la herida. Si se pierden uno o más de estos componentes, la cicatrización no tendrá lugar, la piel no se reparará y la herida quedará abierta. Estas heridas abiertas se pueden infectar con facilidad y, además, retrasan el proceso de cicatrización y provocan la formación de úlceras y llagas en la piel. El proceso de cicatrización de heridas resulta, además, inhibido en muchos pacientes por la presencia de otras condiciones complicantes, incluyendo de manera no limitante la diabetes o una edad avanzada. Los pacientes en estas condiciones tienden a tener heridas en la piel que se ulceran y no se curan, o curan lentamente tras un largo período de tiempo.

Se han utilizado diversos tratamientos para acelerar la velocidad a la que las heridas se curan (patentes U. S. 4, 772, 591 y U. S. 4, 590, 212) y varios vehículos farmacéuticos se han utilizado para llevar agentes quimioterapéuticos a la herida como, por ejemplo, cremas, geles, polvos y microesferas. La patente U. S. 5, 264, 207 describe microesferas de un polímero que actúan como vehículos para una o más sustancias farmacéuticas o cosméticas activas. Las microesferas del polímero son sólidas o huecas, insolubles en el vehículo líquido y de dimensiones diferentes, aunque no exceden los 1000 nm (1μm) , y cuyos tamaños, preferentemente, oscilan entre los 50 y los 500 nm (de 0, 05 μm a 0, 5 μm) y, más preferentemente, entre los 60 y los 300 nm (de 0, 06 μm a 0, 3 μm) . La finura de las microesferas permite aumentar el área específica por unidad de peso y una mayor combinación de las microesferas con sustancias activas sin la desventaja de los excipientes convencionales que obstruyen los poros de la piel. Además, según la invención descrita en la patente U. S. 5, 264, 207, se puede obtener una suspensión de las microesferas en la que se absorba una sustancia activa, otra sustancia se une a la microesfera por enlaces químicos, con la posibilidad de una tercera sustancia que se une a las microesferas por enlaces electrostáticos o iónicos (Col. 2, líneas 58 – 63) . Cuando las microesferas son huecas, son absorbedoras y / o portadoras de grupos funcionales (Col. 3, líneas 18 – 21) . Cuando las microesferas contienen poros, la adhesión a sustancias farmacéuticas o cosméticas consiste en la adsorción en los poros (Col. 3, líneas 26 – 28) . Además, la patente U. S. 5, 264, 207 describe una composición de microesferas que actúan únicamente como vehículos de sustancias farmacéuticas y / o cosméticas y no muestran ni sugieren el uso de las microesferas por sí mismas para mejorar la cicatrización de heridas.

Igualmente, las solicitudes de patentes internacionales PCT WO96/13164 y WO94/13333 describen microesferas hechas de un material que cataliza la producción o liberación de ciertas sustancias terapéuticas. La solicitud de patente internacional PCT WO96/13164 describe aductos poliméricos de óxido nítrico que liberan óxido nítrico cuando se aplican directamente en tejidos dañados. La solicitud de patente internacional PCT WO94/13333 describe partículas que han sido modificadas químicamente para tener actividad de radical libre en la zona de la herida. Además, ninguna de las referencias muestra o sugiere el uso de las microesferas por sí mismas como sustancia terapéutica sin modificación química del material de la microesfera.

El tamaño de las microesferas se empleó para influir en el efecto de las microesferas como vehículos para el aloantígeno de clase I utilizado en la activación de linfocitos T citotóxicos (Mescher, M. F., 1992, J. Immunol 149:2420 – 2405) . La respuesta dependía del antígeno de clase I presente en el tamaño adecuado de microesferas de 4 o 5 μm de diámetro (4000 nm o 5000 nm) . En otras palabras, Mescher describe que la activación de linfocitos T in vitro no sería posible de conseguir únicamente con microesferas, sino con la clase exigida de antígeno de clase I para inducir la activación. El antígeno reaccionó correctamente cuando se unió a microesferas de 4 o 5 μm de diámetro, es decir, 4 o 5 veces más grandes en tamaño a las microesferas utilizadas en la patente U.S. 5, 264, 207, emitida a nombre de Bommelser, J., et al. En Mescher no se muestra ni se sugiere el uso de microesferas por sí mismas sin el componente activo, antígeno de clase I, en la activación de la cicatrización de heridas. De hecho, Mescher no considera ni sugiere en absoluto el papel de las microesferas y los linfocitos T citotóxicos en la cicatrización de heridas y la síntesis de colágeno. Además, Bommelser rechaza el uso de microesferas superiores a 1000 nm o 1 μm de tamaño, ya que podrían obstruir los poros de la piel. Por lo tanto, la presente invención no es ni inherente (debido a la diferencia de los ingredientes de las composiciones anteriores) ni evidente (debido a que el tamaño de las microesferas empleadas se supondría a partir de composiciones anteriores para obstruir los poros de la piel) de las composiciones anteriores.

La patente U.S. 5, 092, 883 se refiere generalmente a materiales para fomentar la formación de tejidos conectivos duros y blandos de mamíferos. Específicamente, se presenta que las gotas biodegradables de dextrano (por ejemplo Sephadex) , con partículas de un tamaño que oscila entre los 40 – 120 µm muestran diferentes grupos funcionales positivos o negativos. Las gotas pueden utilizarse para preparar una pasta o mezcla espesa, o puede utilizarse en una suspensión. También se presenta que el tratamiento de heridas con gotas de carga positivas su significativamente más exitoso que el tratamiento con gotas sin carga o cargadas negativamente.

La patente U.S. 5, 565, 206 concierne el ámbito de las aplicaciones dentales y resuelve el problema de los deterioros dentales causados por bacterias en la boca presentando una composición para la higiene bucal que comprende microesferas de poliestireno con un diámetro que oscila entre 0, 05 y 1 µm y una carga superficial externa para la interacción electrostática con clorhexidina. Durante la preparación de la composición, se añadió una suspensión de microesferas de poliestireno a una solución de clorhexidina para conseguir una concentración final de 0, 54 mg / ml.

El procedimiento de cicatrización de una herida incluye una fase inicial proliferativa que favorece... [Seguir leyendo]

1. Una composición conservada para su almacenaje y posterior mezcla a partir de la cual la composición se puede rociar y aplicar en la superficie de una herida, dicha composición comprende:

- Aproximadamente 0, 001 – 25 % en peso de microesferas no biodegradables en suspensión, en la que dichas microesferas:

- Tienen un diámetro que oscila entre 0, 01 μm y 200 μm;

- Muestran grupos superficiales con carga negativa;

- Son capaces de formar puntos de contacto múltiples con una membrana celular

- Están hechas de un material seleccionado del grupo formado por poliestireno, poliestireno derivado, bromuro de poli – 4 – vinil N – etilpiridinio, polimetilacrilato y silicona;

- Un agente farmacéutico y

- Un vehículo farmacéuticamente aceptable para dichas microesferas, que son sustancialmente insolubles en dicho vehículo para su uso en el tratamiento de una herida.

2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que dicho vehículo farmacéutico es seleccionado del grupo formado por medio acuoso, vehículo en aerosol, solvente acuoso para agentes farmacológicos, solvente acuoso para fenómenos biológicos, pomadas y vendajes.

3. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que dicho agente farmacológico es seleccionado del grupo formado por:

-Un antibiótico, el antibiótico se selecciona, en la forma preferente, del grupo formado por tetraciclina, oxitetraciclina, sulfato de gentamicina, sulfato neomicina, bacitracina, sulfato de polimixina B y gramaciclina.

-Un antihistamínico

-Un agente antiinflamatorio

-Un agente anticancerígeno

-Un agente antiviral

-Un agente antifúngico

-Un ion metálico, preferentemente seleccionado del grupo formado por zinc, magnesio, cobalto, hierro, cobre y manganeso

-Un astringente

-Un anestésico, preferentemente seleccionado del grupo formado por lidocaína, procaína y epinefrina

-Un analgésico, preferentemente seleccionado del grupo formado por morfina, heroína y fentanilo

-Un inhibidor de la ciclooxigenasa – 2

-Una vitamina

-Un aminoácido

-Un colágeno

-Un factor de crecimiento, preferentemente seleccionado del grupo formado por PDGF, PDAF, PDEGR, TBFB, PF - 4, FGF, BFGF, GH, EGF y IGF

- Una enzima proteolítica -Una o más células estromales

-Un potenciador inmunológico, seleccionado del grupo formado por L – arginina, óxido nítrico, Quadrol, muramil dipéptido y otros factores activadores de macrófagos, o

- Ácido hialurónico

4. Un medio compuesto de una composición para su uso en el tratamiento de heridas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.