Composiciones biodisponibles de compuesto alfa-(n-sulfonamido)acetamida amorfo.

Una dispersión sólida amorfa que comprende (2R)-2-[[(4-clorofenil)sulfonil][[2-fluoro-4-(1,

2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil]amino]-5,5,5-trifluoropentanamida y copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo ( PVP-VA).

Composiciones biodisponibles de compuesto alfa- (n-sulfonamido) acetamida amorfo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen el compuesto inhibidor de la producción del péptido beta amiloide (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2-fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]5, 5, 5-trifluoropentanamida y, más particularmente, a composiciones que son estables al almacenamiento durante amplios periodos y que están biodisponibles oralmente que contienen (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2-fluoro-4 (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida junto con uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que comienza con pérdida de memoria y progresa hasta incluir varias alteraciones cognitivas, alteración del comportamiento y disminución de la función motora (Grundman, M. y col., Arch Neurol., 61:59-66 (2004) ; Walsh, D.M. y col., Neuron, 44:181-193 (2004) ) . Es la forma más común de demencia y representa la tercera causa principal de muerte después de trastornos cardiovasculares y cáncer. El coste de la AD es enorme e incluye el sufrimiento de pacientes y familias y la pérdida de productividad de pacientes y cuidadores. No hay disponible actualmente ningún tratamiento que evite de forma eficaz la AD o revierta de forma eficaz los síntomas clínicos y la patofisiología subyacente. Un diagnóstico definitivo de AD para un paciente con demencia requiere una evaluación histopatológica del número y la localización de las placas neuríticas y nudos neurofibrilares en la autopsia (recomendaciones de consenso para el diagnóstico postmortem de la enfermedad de Alzheimer. eurobiol. Aging, 18:S1-S2 (1997) ) . Se observan alteraciones similares en pacientes con Trisomía 21 (síndrome de Down) . Las placas están constituidas principalmente por péptidos β-amiloide (Aβ) que están formados por una escisión proteolítica por etapas de la proteína precursora de amiloide (APP) mediante enzima de escisión de APP de sitio β (BACE) , para generar el extremo N-terminal, y con la y-secretasa, para generar el C-terminal (Selkoe, D.J., Physiol. Rev., 81:741-766 (2001) ) . La y-secretasa es un complejo de proteína transmembrana que incluye nicastrina, Aph-1, PEN-2, y o bien presenilina 1 (PS-1) o presenilina 2 (PS-2) (Wolfe, M.S. y col., Science (2004) 305: Se cree que las PS-1 y PS-2 contienen los sitios catalíticos de la γ-secretasa.

El Aβ40 es la forma más abundante de Aβ sintetizado (80-90%) , mientras que el Aβ42 está más estrechamente relacionado con la patogénesis de AD. En particular, las mutaciones en los genes de APP, PS-1, y PS-2 que conducen a formas familiares raras de AD implican agregados de Aβ42 como las principales especies tóxicas (Selkoe, D.J., Physiol Rev., 81:741-766 (2001) ) . Las pruebas disponibles actualmente sugieren que el Aβ42 protofibrilar e intracelular desempeña un papel significativo en el proceso de la enfermedad (Clear y , J.P. y col., Nat. Neurosci., 8:79-84 (2005) ) . Los inhibidores de las enzimas que forman el Aβ42, tales como γ-secretasa, representan productos terapéuticos potenciales modificadores de la enfermedad para el tratamiento de AD. La γsecretasa escinde múltiples proteínas transmembrana de tipo I, además de la APP (Pollack, S.J. y col., Curr. Opin. Invest. Drugs, 6:35-47 (2005) ) . Aunque se desconoce el significado fisiológico de la mayoría de estos acontecimientos de escisión, las pruebas genéticas indican que se requiere la escisión con γ-secretasa del Notch para la señalización Notch (Artavanis-Tsakonas, S. y col., Science, 284 (5415) :770-776 (1999) ; Kadesch, T., Exp. Cell Res., 260 (1) :1-8 (2000) ) . En roedores a los que se administró inhibidores de la γ-secretasa, se ha identificado toxicidad relacionada con el fármaco en el tracto gastrointestinal (GI) , el timo y el bazo (Searfoss, G.H. y col., J. Biol. Chem., 278:46107-46116 (2003) ; Wong, G.T. y col., J. Biol. Chem., 279:12876-12882 (2004) ; Milano, J. y col., Toxicol. Sci., 82:341-358 (2004) ) . Probablemente, estas toxicidades están relacionadas con la inhibición de la señalización Notch (Jensen, J. y col., Nat. Genet., 24:36-44 (2000) ) .

La identificación de toxicidad basada en mecanismos plantea la cuestión de si se puede lograr un índice terapéutico aceptable con inhibidores de γ-secretasa. La inhibición selectiva de formación de Aβ durante el procesamiento de Notch, farmacocinéticas, disposición de fármacos y/o farmacodinámicas específicas de tejidos podrían tener un impacto en el margen terapéutico.

La evidencia sugiere que una reducción en los niveles de Aº mediante inhibición de la y-secretasa puede evitar la aparición y progresión de la AD (Selkoe, D., Physiol. Rev., 81:741-766 (2001) ; Wolfe, M., J. Med. Chem., 44:20392060 (2001) ) . Hay datos emergentes para el papel de Aβ en otras enfermedades, incluidas deterioro cognitivo leve (MCI) , síndrome de Down, angiopatía cerebral amiloide (CAA) , demencia con cuerpos de Lewy (DLB) , esclerosis lateral amiotrófica (ALS-D) , miositis por cuerpos de inclusión (IBM) y degeneración macular relacionada con la edad. Ventajosamente, los compuestos que inhiben la y-secretasa y reducen la producción de Aβ se podrían usar para tratar éstas u otras enfermedades dependientes de Aβ.

El exceso de producción y/o la reducción en la eliminación de Aº causa CAA (Thal, D. y col., J. Neuropath. Exp. Neuro. 61:282-293 (2002) ) . En estos pacientes, los depósitos amiloides vasculares causan degeneración de paredes vasculares y aneurismas que pueden ser responsables del 10-15% de apoplejías hemorrágicas en pacientes mayores. Como en la AD, las mutaciones en el gen que codifica Aß conducen a una forma de aparición

temprana de CAA, referida como hemorragia cerebral con amiloidosis del tipo Dutch, y los ratones que expresan esta proteína mutante desarrollan CAA que es similar a los pacientes. Los compuestos que específicamente se dirigen a y-secretasa podrían reducir o evitar la CAA.

La DLB se manifiesta con alucinaciones visuales, ilusiones y parkinsonismo. Es interesante el hecho de que las mutaciones familiares de la AD que producen depósitos de Aβ también pueden producir cuerpos de Lewy y síntomas de DLB (Yokota, O. y col., Acta Neuropathol. (Berl.) , 104:637-648 (2002) ) . Además, esporádicamente se ha observado que pacientes con DLB tienen depósitos de Aβ similares a los observados en la AD (Deramecourt, V. y col., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 65:278-288 (2006) ) . Basados en estos datos, el Aβ conduce probablemente a una patología de cuerpos de Lewy en la DLB y, por lo tanto, los inhibidores de y-secretasa podrían reducir o evitar la DLB.

Aproximadamente el 25% de los pacientes de ALS tienen demencia o afasia significativas (Hamilton, R.L. y col., Acta Neuropathol. (Berl.) , 107:515-522 (2004) ) . La mayoría (~60%) de estos pacientes, designados ALS-D, contienen inclusiones positivas a ubiquitina compuestas principalmente por la proteína TDP-43 (Neumann, M. y col., Science, 314:130-133 (2006) ) . Aproximadamente el 30% de los pacientes ALS-D tienen placas de amiloide consistentes con Aβ lo que produce su demencia (Hamilton, R.L. y col., Acta Neuropathol. (Berl.) , 107:515-522 (2004) ) . Estos pacientes serían identificables con agentes de formación de imagen de amiloide y potencialmente tratables con inhibidores de y-secretasa.

La IBM es una enfermedad de la musculatura esquelética rara, degenerativa y relacionada con la edad. La aparición de depósitos de Aβ en músculos con IBM y la recapitulación de varios aspectos de la enfermedad mediante sobreexpresión de APP dirigida en músculos de ratones transgénicos sustenta el papel del Aβ en la IBM (revisado en Murphy, M.P. y col., Neurology 66:S65-S68 (2006) ) . Compuestos que específicamente se dirigen a la y-secretasa podrían reducir o evitar la IBM. En la degeneración macular asociada con la edad se ha identificado el Aβ como uno de varios componentes de drusas, depósitos extracelulares debajo del epitelio pigmentario retiniano (EPR) (Anderson, D.H.y col., Exp Eye Res., 78:243-256 (2004) ) . En un estudio reciente se han mostrado los posibles vínculos entre el Aβ y la degeneración macular en ratones (Yoshida, T. y col., J. Clin. Invest., 115:27932800 (2005) ) . Se han encontrado incrementos en el depósito de Aβ y de cataratas supranucleares en pacientes de AD (Goldstein, L.E. y col., Lancet 361:1258-1265 (2003) ) . Los compuestos que específicamente se dirigen a y-secretasa podrían reducir... [Seguir leyendo]

1. Una dispersión sólida amoría que comprende (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2-fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida y copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo ( PVP-VA) .

2. La composición de la reivindicación 1, que comprende el 10-50 % p/v de (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida y e.

9. 50% % p/v de PVP-VA.

3. La composición de la reivindicación 2, que comprende e.

2. 40 % p/v de (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida y e.

8. 60% % p/v de PVP-VA.

4. La composición de la reivindicación 3, que comprende el 25 % p/v de (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida y el 75 % de PVP-VA.

5. La composición de la reivindicación 1, siendo dicha composición física y químicamente estable durante al menos 3 meses.

6. La composición de la reivindicación 5, siendo dicha composición física y químicamente estable durante al menos 6 meses.

7. La composición de la reivindicación 1, estando preparada dicha composición mediante extrusión en caliente-estado fundido o secado por atomización.

8. La composición de la reivindicación 7, estando dicha composición en forma de comprimido.

9. La composición de la reivindicación 8, estando dicha composición biodisponible por vía oral.

10. La composición de la reivindicación 1, estando dicha composición biodisponible por vía oral.

11. Una composición de dispersión sólida amoría que comprende (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2-fluoro-4 (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) .

12. La composición de la reivindicación 11, que comprende el 10-50 % p/v de (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida y e.

9. 50% % p/v de HPMC-AS.

13. La composición de la reivindicación 12, que comprende e.

2. 40 % p/v de (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida y e.

8. 60% % p/v de HPMC-AS.

14. La composición de la reivindicación 13, que comprende el 25 % p/v de (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida y el 75 % de HPMC-AS.

15. La composición de la reivindicación 11, siendo dicha composición física y químicamente estable durante al menos 3 meses.

16. La composición de la reivindicación 15, siendo dicha composición física y químicamente estable durante al menos 6 meses.

17. La composición de la reivindicación 11, estando preparada dicha composición mediante secado por atomización.

18. La composición de la reivindicación 17, estando dicha composición en forma de comprimido.

19. La composición de la reivindicación 18, estando dicha composición biodisponible por vía oral.

20. La composición de la reivindicación 11, estando dicha composición biodisponible por vía oral.

21. Un comprimido farmacéutico que contiene una composición de dispersión sólida amoría que comprende (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2-fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida y un miembro seleccionado del grupo constituido por PVP-VA y HPMC-AS-AS.

22. Un procedimiento para la preparación de una composición de dispersión sólida amoría que comprende la extrusión en caliente-estado fundido de (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2-fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida junto con PVP-VA.

23. Un procedimiento para la preparación de una composición de dispersión sólida amoría que comprende secar por atomización (2R) -2-[