Composiciones activadoras de la lipoproteína lipasa que comprenden derivados de benceno.

Compuesto de benceno representado por la fórmula general (I), para la utilización en la prevención o eltratamiento de la hiperlipemia, 5 la obesidad o la arterioesclerosis:

**Fórmula**

en la que R1 es alcoxi C1-6; R2, R3 y Z son tal como se define en cualquiera de (1-1) a (1-4):

(1-1) R2 es fenilo, fenilo que presenta uno o dos átomos de halógeno como sustituyentes en el anillo de benceno,grupo fenil-alquilo C1-6, grupo fenil-alquilo C1-6 que presenta en el anillo de benceno uno o dos sustituyentesseleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno y ciano, o R1 y R2 se encuentran unidos para formar-CH≥C(Ph)- (en el que Ph es fenilo); R3 es hidrógeno o alcoxi C1-6; y Z es un grupo representado por la fórmula acontinuación:**Fórmula**

Composiciones activadoras de la lipoproteína lipasa que comprenden derivados de benceno.

Campo técnico La presente invención se refiere a composiciones para activar la lipoproteína lipasa (en adelante en la presente memoria denominada "LPL") y compuestos de benceno. La invención se refiere además a la utilización de compuestos activadores de LPL para la preparación de composiciones activadoras de LPL, y a un método para activar la LPL utilizando dichos compuestos.

Antecedentes de la invención La sociedad actual es la sociedad de la glotonería, y el número de personas diagnosticadas de hiperlipemia,

obesidad, etc., se ha incrementado acusadamente. La hiperlipemia, la obesidad y similares resultan extremadamente peligrosas, provocando diabetes y arterioesclerosis que pueden resultar en infarto cardiaco, infarto cerebral y similares.

De acuerdo con lo anteriormente expuesto, con el fin de prevenir o tratar la hiperlipemia, la obesidad, etc., se han llevado a cabo una diversidad de investigaciones sobre farmacéuticos y quimioterapia con el fin de mejorar las condiciones patológicas de estas enfermedades, por ejemplo quimioterapia para activar la LPL (lipoproteína lipasa) y agentes quimioterapéuticos para la misma. La activación de la LPL se considera efectiva para prevenir o tratar la hiperlipemia, la obesidad, la arterioesclerosis, las cataratas, la caquexia, la nefrosis, etc. Diversas publicaciones describen la relación entre la activación de la LPL y dichas enfermedades. Por ejemplo, la relación entre la activación de LPL y la arterioesclerosis se describe en J. Clin. Invest. 92:411, 1993. La relación entre la activación de LPL y las cataratas se describe en Biol. Phar. Bull. 19:1570, 1996. La relación entre la activación de LPL y la caquexia se describe en Anticancer Research 19:4099, 1999. La relación entre la activación de LPL y la nefrosis se describe en Metabolism 49:588, 2000. La relación entre la activación de LPL y la hiperlipemia se describe en Diabetes 44:414, 1995. La relación entre la activación de LPL y la obesidad se describe en Diabetologia 43:875, 2000.

El documento WO 2007/091106A se refiere a un compuesto de fórmula (1) o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:

en la que A1, A2, A3 y A4, que pueden ser iguales o diferentes, representan N o CR1; X es un grupo divalente seleccionado de entre O, S (O) n, C=W, NR4, NC (=O) R5 y CR6R7; W es O, S, NR20; Y es N o CR8; uno de entre R4, R5, R6, R8, R9 y NR20 representa -L-R3, en la que L es un enlace sencillo o un grupo conector; R1, R3-R9, que pueden ser iguales o diferentes, representan independientemente hidrógeno o un sustituyente, y R20 representa hidrógeno, hidroxilo, alquilo sustituido opcionalmente con arilo, alcoxi sustituido opcionalmente con arilo, arilo, CN, alcoxi sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, alcanoilo sustituido opcionalmente, aroilo sustituido opcionalmente, NO2, NR30R31, en la que R30 y R31, que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno,

alquilo sustituido opcionalmente o arilo sustituido opcionalmente; además, uno de entre R30 y R31 pueden representar alcanoilo sustituido opcionalmente o aroilo sustituido opcionalmente; n representa un número entero entre 0 y 2. Además, en el caso de que en una pareja contigua de A1-A4 cada uno represente CR1, los átomos de carbono contiguos, conjuntamente con los sustituyentes de los mismos, pueden formar un anillo B; en el caso de que X sea CR6R7, R6 y R7, conjuntamente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un anillo C. Se afirma que el compuesto resulta útil para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la distrofia muscular de Duchenne, la distrofia muscular de Becker o la caquexia.

El documento WO 2006/122546A se refiere a moléculas no peptídicas que modulan, especialmente inhiben, la interacción entre la proteína quinasa A (PKA) y las proteínas de anclaje a quinasas A (AKAP) , y a un organismo 55 huésped o diana que comprende dichos compuestos no peptídicos o moléculas de reconocimiento dirigidas contra dichos compuestos, tales como, por ejemplo, anticuerpos o agentes quelantes. Se refiere además a un agente farmacéutico, especialmente para la utilización en el tratamiento de enfermedades que están asociadas a una perturbación de la ruta de señales de AMPc, especialmente la diabetes insípida, la hipertonia, la diabetes pancreática, la úlcera duodenal, el asma, la insuficiencia cardiaca, la obesidad, el SIDA, el edema, la cirrosis

hepática, la esquizofrenia y otros. Las moléculas no peptídicas preferibles son derivados del naftaleno, la colina o la isoquinolina.

El documento JP 07 291976 A se refiere a un compuesto de fórmula 1:

en la que R1 y R2 son, cada uno, H o un alquilo inferior, R3 es H o un halógeno, R4 es H o un cicloalquilo, R5 es un alquilo inferior o fenilo. Se afirma que el compuesto presenta excelentes propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras, analgésicas, antipirética y broncodilatadoras, y que resulta útil como agente inmunomodulador, antiflogístico, analgésico y antipirético para el tratamiento y prevención del reumatismo articular crónico, la nefritis y el asma.

el documento EP-A-0 113 236 se refiere a compuestos que presentan la fórmula (I) y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que uno o dos de entre A1, A2, A3 y A4 son N, y los restantes A1, A2, A3 y A4 son CH, con la condición de que, en el caso de que A4, sea N, uno de entre A1, A2 y A3 también es N, y con la condición de que uno de entre A1, A2 y A3 puede ser CX, en el que X es halo, y cada uno de entre R1, R2 y R3 es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi, aliloxi, benciloxi, alquil-C1-C4-tio, alquil-C1-C4-sulfinilo, alquil-C1-C4-sulfonilo, hidroxi, halo, ciano, nitro,

amino, mon- o di-alquil-C1-C4-amino, trifluorometilo o alcoxi C1-C4 Z-Q-sustituido, en el que Q es oxígeno, azufre, sulfinilo, sulfonilo o un enlace, y Z es alquilo C1-C4, fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, nitro, amino, alquil-C1-C4-tio, alquil-C1-C4-sulfinilo o alquil-C1-C4-sulfonilo. Se afirma que los compuestos son agentes inotrópicos o intermediarios de los mismos.

El documento WO 2008/029152 A se refiere a un compuesto de fórmula I o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que A1, A2, A3, A4, y A5, que pueden ser iguales o diferentes, representan N o CR1; Y y Z, que pueden ser iguales o diferentes, representan O, S (O) n, C=W, NR4, NC (=O) R5 o CR6R7; W es O, S o NR20; uno de entre R4, R5, R6 y R20 representan -L-R3, en la que L es un enlace sencillo o un grupo conector; además, R3, R4, R5, R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, representan independientemente hidrógeno o un sustituyente, y R20 representa hidrógeno, hidroxilo, arilo, alquilo sustituido opcionalmente con arilo, alcoxi sustituido opcionalmente con arilo, CN,

alcoxi sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, alcanoilo sustituido opcionalmente, aroilo sustituido opcionalmente, NR30R31, en la que R30 y R31, que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente o arilo sustituido opcionalmente; además, uno de entre R30 y R31 pueden representar alcanoilo sustituido opcionalmente o aroilo sustituido opcionalmente; n representa un número entero entre 0 y 2; además, Y y Z no pueden representar ambos O o S, o conjuntamente representan O-S; cualquier pareja de entre R6,

R7 y R4 puede representar conjuntamente, en caso de encontrarse unida a átomos contiguos, un enlace sencillo entre los átomos contiguos a los que se encuentra unidos; en el caso de que una pareja contigua de A1-A4 represente, cada una, CR1, los átomos de carbono contiguos, conjuntamente con los sustituyentes de los mismos, pueden formar un anillo B; en el caso de que Y o Z sea CR6R7, R6 y R7, conjuntamente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, pueden formar un anillo C. Se afirma que el compuesto resulta útil para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la distrofia muscular de Duchenne, la distrofia muscular de Becker o la caquexia.

Exposición de la invención Se han investigado compuestos que presentan una acción activadora de LPL con el fin de obtener farmacéuticos (agentes quimioterapéuticos) que resulten efectivos para prevenir y tratar la hiperlipemia, la obesidad y similares, y posteriormente han encontrado que algunos compuestos específicos representados por la fórmula general (I) ,

posteriormente, activan fuertemente la LPL. Aunque dichos compuestos pueden incluir algunos compuestos conocidos, no es conocido hasta... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de benceno representado por la fórmula general (I) , para la utilización en la prevención o el tratamiento de la hiperlipemia, la obesidad o la arterioesclerosis:

en la que R1 es alcoxi C1-6; R2, R3 y Z son tal como se define en cualquiera de (1-1) a (1-4) :

(1-1) R2 es fenilo, fenilo que presenta uno o dos átomos de halógeno como sustituyentes en el anillo de benceno, grupo fenil-alquilo C1-6, grupo fenil-alquilo C1-6 que presenta en el anillo de benceno uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno y ciano, o R1 y R2 se encuentran unidos para formar -CH=C (Ph) - (en el que Ph es fenilo) ; R3 es hidrógeno o alcoxi C1-6; y Z es un grupo representado por la fórmula a continuación:

en la que R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, o halógeno;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, fenil-alcoxi C1-6;

R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, carboxi, o alquilo C1-6 halogenado;

R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, alquilo C1-6 halogenado, alcoxicarbonilo C1-6, carboxi, ciano, carbamoilo, o fenilo; y

R8 es hidrógeno o alquilo C1-6,

(1-2) R2 es fenil-alquilo C1-6 que presenta uno o dos átomos de halógeno como sustituyentes en el anillo de benceno; R3 es hidrógeno o alcoxi C1-6, y Z es imidazo[2, 1-b]tiazol-6-ilo o imidazo[2, 1-b]tiazol-6-ilo que presenta un sustituyente alquilo C1-6;

(1-3) R2 es fenil-alquilo C1-6, o fenil-alquilo C1-6 que presenta uno o dos átomos de halógeno como sustituyentes en el anillo de benceno; R3 es hidrógeno o alcoxi C1-6; y Z es imidazo[1, 2-a]piridín-3-ilo; y

(1-4) R2 es fenil-alquilo C1-6; R3 es hidrógeno; y Z es imidazol-4-ilo que presenta un fenilo o fenilo sustituido con alquilo C1-6 halogenado. 40

2. Compuesto de benceno para la utilización según la reivindicación 1, en el que R2, R3 y Z son tal como se define en (1-1) .

3. Compuesto de benceno para la utilización según la reivindicación 1, en el que R2, R3 y Z son tal como se define 45 en (1-2) .

4. Compuesto de benceno para la utilización según la reivindicación 1, en el que R2, R3 y Z son tal como se define en (1-3) .

5. Compuesto de benceno para la utilización según la reivindicación 1, en el que R2, R3 y Z son tal como se define en (1-4) .

6. Compuesto de benceno para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la prevención o el tratamiento de la hiperlipemia.

7. Compuesto de benceno para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la prevención o el tratamiento de la obesidad.

8. Compuesto de benceno representado por la fórmula general (1a) :

en la que R1a es alcoxi C1-6; y R2a y Z son tal como se define en cualquiera de entre (2-1) a (2-4) :

(2-1) R2a es fenil-alquilo C1-6 que presenta uno o dos átomos de halógeno como sustituyentes en el anillo de 15 benceno; y Z es imidazo[2, 1-b]tiazol-6-ilo o imidazo[2, 1-b]tiazol-6-ilo que presenta un sustituyente alquilo inferior;

2. 2) R2a es fenil-alquilo C1-6; o fenil-alquilo C1-6 que presenta uno o dos átomos de halógeno como sustituyentes en el anillo de benceno; y Z es imidazo[1, 2-a]piridín-3-ilo;

(2-3) R2a es fenil-alquilo C1-6, y Z es imidazol-4-ilo que presenta un fenilo o fenilo sustituido con alquilo C1-6 halogenado; o (2-4) R2a es fenilo, fenilo que presenta uno o dos átomos de halógeno como sustituyentes en el anillo de benceno, fenil-alquilo C1-6 que presenta en el anillo de benceno uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que 25 consiste en halógeno y ciano; o R1a y R2a se encuentran unidos para formar -CH=C (Ph) - (en el que Ph es fenilo) , y Z es un grupo representado por la fórmula a continuación:

en la que R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, o halógeno;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, fenil-alcoxi C1-6;

R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, carboxi o alquilo C1-6 halogenado;

R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, alquilo C1-6 halogenado, alcoxicarbonilo C1-6, carboxi, ciano, carbamoilo, o fenilo; y

R8 es hidrógeno o alquilo C1-6.