Composición inyectable a base de ácido hialurónico o una de sus sales, de polioles y de lidocaína, esterilizada con calor.

Composición acuosa inyectable en forma de gel, utilizada con objetivos estéticos o con objetivos terapéuticos,

abase de ácido hialurónico o una de sus sales, de uno o varios polioles y de lidocaína, que han sufrido unaesterilización con calor que tiene por efecto una mejora de las propiedades reológicas de viscoelasticidad y unamejora de la remanencia in vivo, con respecto a un gel sin poliol y sin lidocaína.

Composición inyectable a base de ácido hialurónico o una de sus sales, de polioles y de lidocaína, esterilizada con calor

La invención se refiere a una composición acuosa inyectable en forma de gel a base de ácido hialurónico o una de sus sales, de uno o varios poliol (es) y de lidocaína, composición esterilizada con calor que presenta unas propiedades reológicas de viscoelasticidad mejoradas y una larga remanencia in vivo, para una utilización en objetivos estéticos o en objetivos terapéuticos.

Los geles inyectables a base de ácido hialurónico son utilizados desde hace numerosos años en objetivos estéticos para el relleno o la sustitución de tejidos biológicos (relleno de las arrugas, remodelación de la cara, aumento del volumen de los labios, etc.) así como en el tratamiento de rehidratación de la piel por mesoterapia.

Los geles inyectables a base de ácido hialurónico son asimismo utilizados en numerosas aplicaciones terapéuticas. Por ejemplo,

- en reumatología, como agente de sustitución, de suplemento temporal del líquido sinovial,

- en urología/ginecología, como agente que permite aumentar el volumen del esfínter o de la uretra,

- en oftalmología, como adyuvante de la cirugía de la catarata o para el tratamiento de los glaucomas,

- en farmacéutica, como gel de liberación de sustancias activas,

- en cirugía, para la reconstitución ósea, el aumento del volumen de las cuerdas vocales o la fabricación de tejidos quirúrgicos.

Se han realizado numerosos esfuerzos para mejorar la estabilidad fisicoquímica de los geles a base de ácido hialurónico a fin de aumentar su remanencia in vivo (es decir el tiempo de residencia del gel a nivel del sitio de inyección) y así aumentar la duración de eficacia de los tratamientos.

Según la técnica anterior, el aumento de la remanencia de los geles a base de ácido hialurónico y por lo tanto su resistencia a los diferentes factores de degradación in vivo es esencialmente realizada por técnicas de reticulación y/o injerto del ácido hialurónico. Por ejemplo,

- el documento WO 2005/012364 describe unos geles a base de polisacáridos, entre ellos el ácido hialurónico, reticulados e injertados, tiene una mejor remanencia que los productos no reticulados y/o no injertados.

-el documento WO 2004/092222 describe geles a base de polisacáridos, cuyo ácido hialurónico, contiene al menos un polisacárido de baja masa molecular y al menos un polisacárido de alta masa molecular, geles que tienen una remanencia superior a la de productos que no poseen mezcla de masas moleculares.

-el documento WO 2005/085329 describe un procedimiento de fabricación que permite la obtención de geles a base de ácido hialurónico reticulado polidensificado, geles que poseen una larga remanencia in vivo.

- el documento WO 2000/0046252 describe unos geles a base de ácido hilaurónico con fuerte “bioestabilidad” que posee un alto grado de reticulación gracias a un procedimiento de doble reticulación del ácido hialurónico.

Los polioles pertenecen a una familia de moléculas de fórmula química CxHyOz que posee al menos dos grupos alcohol. Por su fuerte capacidad para ajustar la osmolaridad, el experto en la técnica sabe que puede introducir unos polioles en una formulación acuosa inyectable a fin de obtener una composición iso-osmolar.

La lidocaína (o clorhidrato de lidocaína) es un anestésico local habitualmente utilizado en los campos estéticos y médico. Esta molécula es en particular utilizada desde hace numerosos años en productos con objetivo estético como los productos de relleno de arrugas a fin de limitar el dolor durante y después de la inyección (caso del producto Zy derm® que contiene colágeno, y 0, 3% de lidocaína) .

En la técnica anterior, se describen unos geles a base de ácido hialurónico que pueden contener un poliol y/o lidocaína. Por ejemplo,

- el documento WO 2007/077399 describe unos geles a base de ácido hialurónico y de un alcohol biocompatible viscoso cuya esterilización aumenta la viscosidad.

- el documento WO 2004/032943 describe unos geles a base de ácido hialurónico que contiene unos anestésicos locales, entre ellos la lidocaína.

-el documento WO 98/41171 describe una composición inyectable en forma de gel a base de ácido hialurónico, de manitol y de lidocaína.

- el documento WO 2008/068297 describe el empleo de un implante inyectable por vía subcutánea o intradérmica en forma de hidrogel de ácido hialurónico. Divulga también la utilización de manitol como agente antioxidante.

- el documento European evaluation of a new hyaluronic acid filler incorporating lidocaine, G. WAHL, Journal of Cosmetic Dermatology, Vol. 7, 6 de noviembre de 2008, páginas 298-303, describe una formulación de uso dermatológico que comprende el ácido hialurónico y lidocaína.

Se ha descubierto ahora que la adición de un poliol y de lidocaína en un gel a base de ácido hialurónico, ya sea reticulado o no reticulado, injertado o no injertado, reticulado e injertado, seguido de una esterilización de esta formulación con calor, permite (con respecto a un gel sin poliol y sin lidocaína) :

- una mejora muy importante de las propiedades reológicas del gel

- una mejora de la remanencia del gel oponiéndose a los tres grandes tipos de degradación de un gel a base de ácido hialurónico in vivo (degradación enzimática por las hialuronidasas, degradación radicalaria, degradación térmica a 37ºC)

- una mejora de la estabilidad reológica del gel a lo largo del tiempo y por lo tanto una tiempo de caducidad del producto que puede ser alargado

En efecto, se ha demostrado que, de manera muy sorprendente, la adición de uno o varios polioles y de lidocaína en un gel a base de ácido hialurónico:

- no modifica las propiedades reológicas del gel antes de la esterilización con calor

- modifica considerablemente las propiedades reológicas del gel después de la esterilización con calor (con respecto a un gel sin poliol y sin lidocaína) . En otros términos, antes de la esterilización con calor, las propiedades viscoelásticas de un gel a base de ácido hialurónico con poliol y lidocaína son idénticas a las de un gel a base de ácido hialurónico sin poliol y sin lidocaína.

Después de la esterilización con calor, las propiedades viscoelásticas de un gel a base de ácido hialurónico con poliol y lidocaína son diferentes de las de un gel a base de ácido hialurónico sin poliol y sin lidocaína. El gel con poliol y lidocaína posee una elasticidad más fuerte (G’ más elevado) y un carácter viscoelástico más elástico (Tan! más bajo) con respecto a un gel sin poliol y sin lidocaína.

La esterilización con calor modifica profundamente la estructura del gel y por lo tanto las propiedades viscoelásticas de éste (disminución de los parámetros reológicos G’ y G”/aumento del parámetro Tan!) . Se constata que la presencia de un poliol y de la lidocaína en un gel a base de ácido hialurónico modifica considerablemente la evolución de los parámetros reológicos durante la esterilización con calor (limitación de la evolución de los parámetros reológicos: disminución significativamente menos fuerte del G’ y del G” /aumento menos fuerte del Tan! significativamente) .

Limitando la degradación del gel a base de ácido hialurónico durante la esterilización con calor, la estructura del gel a base de ácido hialurónico con poliol y lidocaína es diferente de la obtenida con un gel a base de ácido hialurónico sin poliol y sin lidocaína. Esta estructura posee en particular un carácter elástico reforzado (mejor capacidad del gel para crear volumen) .

Esta mejor resistencia a la degradación térmica confiere en particular al gel una mejor estabilidad del producto a temperatura ambiente a lo largo del tiempo. Así, un producto fabricado según esta invención poseerá un tiempo de caducidad que podrá ser alargado con respecto a un producto que no contiene poliol y lidocaína.

Se ha demostrado asimismo que un gel a base de ácido hialurónico con poliol y lidocaína posee una mejor resistencia a los tres factores de degradación de un gel a base de ácido hialurónico in vivo con respecto a un gel sin poliol y sin lidocaína:

-mejor resistencia a la degradación enzimática

-mejor resistencia a la degradación radicalar

-mejor resistencia a la degradación térmica

En particular, la mejora de la resistencia a la degradación térmica y radicalar es muy notable.

Sin querer unirse a una explicación teórica del efecto del... [Seguir leyendo]

1. Composición acuosa inyectable en forma de gel, utilizada con objetivos estéticos o con objetivos terapéuticos, a base de ácido hialurónico o una de sus sales, de uno o varios polioles y de lidocaína, que han sufrido una esterilización con calor que tiene por efecto una mejora de las propiedades reológicas de viscoelasticidad y una mejora de la remanencia in vivo, con respecto a un gel sin poliol y sin lidocaína.

2. Composición acuosa inyectable según la reivindicación 1, caracterizada por que la esterilización se efectúa con calor húmedo.

3. Composición inyectable según la reivindicación 1, caracterizada por que la concentración en ácido hialurónico o una de sus sales está comprendida entre 0, 01 mg/ml y 100 mg/ml, y la masa molecular del ácido hialurónico o una de sus sales está comprendida entre 1000 Da y 10X106 Da.

4. Composición acuosa inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que la concentración en poliol está comprendida entre 0, 0001 y 100 mg/ml.

5. Composición acuosa inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que la concentración en lidocaína está comprendida entre 0, 0001 y 50 mg/ml.

6. Composición acuosa inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el gel a base de ácido hialurónico o una de sus sales está no reticulado.

7. Composición acuosa inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el gel a base de ácido hialurónico o una de sus sales está reticulado.

8. Composición acuosa inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el gel a base de ácido hialurónico o una de sus sales está reticulado con o sin uno o varios polisacáridos distintos de origen natural.

9. Composición acuosa inyectable según la reivindicación 7 u 8, caracterizada por que el gel a base de ácido hialurónico o una de sus sales está reticulado por unas moléculas bi- o poli-funcionales seleccionadas entre los epóxidos, las epihalohidrinas y la divinilsulfona.

10. Composición acuosa inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que el poliol se selecciona entre el glicerol, el sorbitol, el manitol, el propilenglicol, el eritritol, el xilitol, el maltitol y el lactitol.

11. Composición acuosa inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, utilizada para el relleno o la sustitución de los tejidos biológicos.

12. Composición acuosa inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, utilizada para el relleno de las arrugas, la remodelación de la cara o el aumento del volumen de los labios.

13. Composición acuosa inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, utilizada en el tratamiento de rehidratación de la piel por mesoterapia.

14. Composición acuosa inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, utilizada para separar, reemplazar o rellenar un tejido biológico o aumentar el volumen de dicho tejido.

15. Composición acuosa inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, utilizada en:

- reumatología, como agente de sustitución, de suplemento temporal del líquido sinovial;

- urología/ginecología, como agente que permite aumentar el volumen del esfínter o de la uretra; - oftalmología, como adyuvante de la cirugía de la catarata o para el tratamiento de los glaucomas;

- farmacéutica, como gel de liberación de sustancias activas;

- cirugía, para la reconstitución ósea, el aumento del volumen de las cuerdas vocales o la fabricación de tejidos quirúrgicos.