Composición farmacéutica antiácida en forma de polvo, preparación farmacéutica que la contiene y proceso para su preparación.

Composición farmacéutica antiácida en forma de polvo para la neutralización rápida y prolongada de la acidez gástrica con actividad protectora de las mucosas,

destinada a preparar por dispersión en agua una solución o suspensión farmacéutica de uso oral, caracterizada porque comprende: - alginato de sodio, - un agente antiácido soluble o una combinación de antiácidos, - un inhibidor de la bomba protónica, y - agentes diluyentes y edulcorantes; en la que: a) hasta un 30% del alginato de sodio presente en la formulación junto con el total del inhibidor de la bomba protónica se encuentran distribuidos homogéneamente sobre la superficie del total del agente antiácido soluble o de la combinación de antiácidos de la composición; y b) el resto del alginato de sodio presente en la formulación contiene un porcentaje de humedad inferior al 2%.

Composición farmacéutica antiácida en forma de polvo, preparación farmacéutica que la contiene y proceso para su preparación.

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de uso oral y a un procedimiento para su elaboración que contiene alginato de sodio, un inhibidor de la bomba protónica y uno o más antiácidos solubles o parcialmente solubles para el tratamiento de la hiperacidez con actividad terapéutica inmediata y prolongada.

Antecedentes La hiperacidez es una entidad presente en varias patologías del aparato digestivo. En cada caso se presenta con intensidad, duración y características propias. Está presente en úlcera gástrica, reflujo gastroesofágico, esofagitis erosiva, hipersecreción patológica como síndrome de Zollinger-Ellison, erosiones o úlceras duodenales o gástricas asociadas a la administración de antiinflamatorios no esteroides, infección por Helicobacter pylori, úlcera por estrés (Doller y , Colin y cols.; Therapeutic Drugs, Vol. 2; Edic. Churchill Livingstone, U.K., 1991) , consumo de sustancias gastrolesivas (por ejemplo, café, alcohol, otros) .

La hiperacidez provocada por producción anormal o excesiva de ácido conduce a una inflamación de estómago o gastritis. Conduce también al compromiso esofágico cuando se produce reflujo desde el estómago hacia el esófago.

Numerosos medicamentos han demostrado ser efectivos para controlar o suprimir la hiperacidez como síntoma.

Tales medicamentos tienen características particulares de comportamiento, efectividad y duración de acción.

Así, por ejemplo:

1. Antiácidos:

Generalmente son sales inorgánicas solubles o poco solubles, solas o asociadas. Entre ellas: carbonatos de calcio y magnesio, bicarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio y otros. Tras su ingreso al estómago neutralizan la acidez gástrica en forma inmediata. Actúan in situ y no requieren absorción previa. Tienen efecto terapéutico inmediato pero de corta duración.

2. Ácido algínico y sus sales de sodio o magnesio:

El ácido algínico y sus sales asociadas con bicarbonato de sodio o potasio han demostrado que al ingresar en el medio ácido estomacal forman una suspensión viscosa (o gel) que ejerce actividad protectora sobre la mucosa gástrica. La bibliografía de patentes y científica sobre su actividad es amplia. Así, por ejemplo:

• Mandel K.G.; Daggy B.P.; Brodie D.A.; Jacoby, H.L., 2000. Review article: Alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment. Pharmacol. Ther. 14, 669-690.

• Bioadhesive oesophageal bandages: protection against acid and pepsin injur y . Man Tang, Peter Dettmar, Hannah Batchelor - International Journal of Pharmaceutics 292 (2005) – 169-177.

También es importante el número de productos con alginatos presentes en el mercado terapéutico mundial. Así, por ejemplo, en MIMS (Monthly Index of Medical Specialities) de Gran Bretaña se mencionan productos farmacéuticos con alginato de sodio y bicarbonato de potasio (Gaviscon Advance) para ardor, reflujo esofágico y dispepsia, Gaviscon líquido que contiene alginato de sodio, bicarbonato de sodio y carbonato de calcio. También una composición formada solamente por alginatos de sodio y magnesio (Gaviscon Infant) .

3. Antagonistas de los receptores de histamina H2:

Disminuyen la producción de histamina que estimula la formación de ácido en el estómago por bloqueo selectivo de los receptores H2. Comparados con los antiácidos anteriores tienen efecto y duración de acción más prolongada (6 a 12 horas)

(Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica; Vol. I, pág. 1025, X Edición, Mc.Graw Hill, 2003) . Son ejemplos destacados: cimetidina, nizatidina, famotidina y ranitidina.

4. Inhibidores de la bomba de protones:

Es el grupo farmacológico más moderno para este tipo de terapia. Actúan por bloqueo selectivo y específico de la 5 enzima H+-K+-ATPasa de la célula parietal estomacal. Provocan una marcada disminución de la producción de ácido por las células parietales del estómago.

Así, por ejemplo, en pacientes con úlcera duodenal la administración oral de 20 mg de omeprazol mantiene el pH gástrico en 3 o mayor a 3 durante 17 horas. El efecto máximo se alcanza dentro de los 4 días de tratamiento. 10 Son ejemplos destacados: omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol y otros.

El uso de cada uno de las alternativas mencionadas está asociado a la característica específica e intensidad de la patología que provoca hiperacidez.

Los antiácidos y alginatos han demostrado efecto inmediato por actuar en el estómago y no requerir absorción previa. El control de la hiperacidez es rápido pero de corta duración.

Por su parte, los inhibidores de la bomba de protones no tienen efecto inmediato. Su efecto es prolongado porque 20 necesariamente tienen que ser absorbidos para ejercer su actividad. Así, por ejemplo, la absorción de omeprazol se realiza en el intestino delgado y se completa a las 3-6 horas.

Tal comportamiento genera algunos inconvenientes técnicos para el diseño de una composición farmacéutica. Por cuanto:

a) El omeprazol requiere, en ayunas, no menos de 20 a 30 minutos para alcanzar el intestino. b) Requiere también un tiempo adicional para su absorción intestinal. c) Siendo una sustancia poco estable en un medio ácido, durante la permanencia en el medio gástrico, resulta de fácil destrucción antes de llegar al intestino y en consecuencia, necesariamente debe ser protegido de 30 dicha acidez gástrica.

La baja estabilidad del omeprazol en un medio ácido está ampliamente documentada a partir de 1985 (Pilbrant and Cederberg – SCAND. J. GASTROENTEROLOGY (1985) , 20 (Suppl. 108) – p. 113-120) (Lindberg Per et al. – J. MED. CHEM. (1986) , 29 – p. 1327-1329) . El tiempo de vida media en agua y a pH inferior a 4 es menor de 10

minutos, siendo aproximadamente de 14 horas a pH próximo a 7.

Numerosas alternativas fueron analizadas para elaborar unas formas farmacéuticas estables destinadas principalmente a resolver los 2 principales problemas (pH y humedad) que afectan la estabilidad de omeprazol. Así, por ejemplo:

− En la patente británica GB N° 2.189.698 (1987) se de scribe la elaboración de una forma oral de omeprazol caracterizada por tener un núcleo formado por el principio activo (omeprazol) con un reactivo alcalino y revestido dicho núcleo de una o más capas protectoras solubles en agua y una capa externa de revestimiento entérico. El procedimiento y los productos obtenidos demostraron una adecuada resistencia al jugo gástrico y

buena estabilidad del principio activo que contienen (omeprazol) en jugo gástrico y también cuando se almacenan por un período prolongado de tiempo.

− Phillips J. y col. han descrito un método para preparar suspensiones de omeprazol usando bicarbonato de sodio y saborizado para niños (Phillips J. et al. – A prospective study of simplified omeprazole suspension for 50 the prophylaxis of stress-related mucosal damage. Crit. Care Med. 1996; 24:1793-800) .

− En 1997 Quercia R. y cols. demostraron que es posible preparar en forma extemporánea una suspensión con 2 mg/ml de omeprazol para uso oral y estable durante 14 días a 24°C partiendo de cápsulas conteniendo gránulos de omeprazol con revestimiento entérico y una solución de bicarbonato de sodio (Quercia R. et. al. –

Stability of omeprazole in an extemporaneously prepared oral liquid – Vol. 54, Aug. 15, 1997, Am. J. Health – Syst. Pharm. - p. 1833) .

− En el documento WO 2005/007117 A2 (2005) se describe una formulación en forma de polvo para suspensión que contiene al menos un antiácido soluble, un inhibidor de la bomba protónica y un agente de suspensión,

preferentemente goma xantano. En dicha patente se destaca la importancia del tamaño de las partículas del inhibidor de la bomba protónica y de la presencia del agente de suspensión en la formulación para obtener una buena suspendibilidad. También que la presencia de antiácidos en la composición incrementa el nivel de pH del fluido gastrointestinal, inhibiendo la degradación del inhibidor de la bomba protónica en medio gástrico.

− En el documento EP 0813428 B1 (2002) se describe una composición del tipo comprimidos multiparticulados que contiene un inhibidor de la bomba protónica junto con alginato y uno o más agentes antiácidos. El inhibidor de la bomba protónica se encuentra bajo la forma de microgránulos con revestimiento entérico....

1. Composición farmacéutica antiácida en forma de polvo para la neutralización rápida y prolongada de la acidez gástrica con actividad protectora de las mucosas, destinada a preparar por dispersión en agua una solución o suspensión farmacéutica de uso oral, caracterizada porque comprende una mezcla en polvo de dos fases, en la que la primera fase es un granulado que comprende:

-alginato de sodio,

-un agente antiácido soluble o una combinación de antiácidos,

-un inhibidor de la bomba protónica, y

en la que hasta un 30 % del alginato de sodio presente en la formulación junto con el total del inhibidor de la bomba protónica se encuentran distribuidos homogéneamente sobre la superficie del total del agente antiácido soluble o de la combinación de antiácidos de la composición formando dicho granulado;

y en la que la segunda fase comprende el resto del alginato de sodio presente en la formulación, que contiene un porcentaje de humedad inferior al 2%, y agentes diluyentes y edulcorantes.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque presenta un tiempo de dispersión en agua preferentemente inferior a 2 minutos.

3. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la humedad residual de la composición farmacéutica es inferior al 2 % y preferentemente inferior al 0, 7 %.

4. Composición según las reivindicaciones 1 y 3, caracterizada porque el alginato de sodio de elección para la composición tiene un contenido de humedad inferior al 2%, tras el secado.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el inhibidor de la bomba protónica que se encuentra distribuido homogéneamente con parte del alginato de sodio sobre la superficie del agente antiácido soluble o una combinación de antiácidos permanece estable al pH gástrico durante por lo menos 30 minutos.

6. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un contenido de alginato de sodio comprendido entre 100 y 500 mg, preferentemente 250 mg por unidad posológica.

7. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque los antiácidos solubles o la combinación de antiácidos están presentes entre 100 y 2.000 mg por unidad posológica.

8. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque cada unidad posológica contiene de 10 a 80 mg de inhibidor de la bomba protónica.

9. Composición según las reivindicaciones 5 y 8, caracterizada porque el inhibidor de la bomba protónica es omeprazol, esomeprazol, pantoprazol o lanzoprazol o sus sales correspondientes.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente antiácido es seleccionado de entre el grupo constituido por bicarbonato de sodio o potasio, y mezclas de los mismos, asociaciones de bicarbonato y carbonato de sodio, bicarbonato de sodio asociado a carbonato de calcio y magnesio, bicarbonato de sodio e hidróxido de calcio o aluminio.

11. Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 20 mg de omeprazol.

12. Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 30 mg de omeprazol.

13. Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 40 mg de omeprazol.

14. Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 15 mg de lansoprazol.

15. Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 30 mg de lansoprazol.

16. Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 20 mg de esomeprazol.

17. Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 40 mg de esomeprazol.

18. Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 20 mg de pantoprazol.

19. Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg

de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 40 mg de pantoprazol. 10

20. Preparación farmacéutica en forma de polvo, monodosis o multidosis según las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque cada unidad posológica que debe ser administrada está constituida por de 3 a 10 gramos de la composición, preferentemente 5 gramos.

21. Preparación farmacéutica según la reivindicación 20, caracterizada porque cada unidad posológica de 5 g de granulado monodosis para suspensión oral contiene de 5 a 10 % de alginato de sodio, 33, 6 % de bicarbonato de sodio y 0, 4 a 0, 8 % de inhibidor de la bomba protónica.

22. Procedimiento para preparar una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado 20 porque comprende:

a) mezclar la totalidad del agente antiácido soluble o de la combinación de antiácidos de la composición, el total del inhibidor de la bomba protónica y hasta el 30 % del alginato de sodio de la composición son mezclados hasta que la mezcla resulte homogénea a temperatura ambiente en una granuladora conveniente;

b) impregnar la mezcla de dichos ingredientes con agua en la misma granuladora, añadiendo a continuación un peso total de agua inferior al 10% del peso total de la composición farmacéutica total;

c) secar la mezcla obtenida de este modo a presión normal, bajo vacío o lecho fluido a una temperatura inferior 30 a 50°C hasta alcanzar una humedad residual inferior al 2%;

d) incorporar al granulado obtenido en la etapa (c) anterior, el resto del alginato de sodio de la composición e ingredientes de la fórmula, también tamizados, y con una humedad inferior al 2% y mezclar durante 30 minutos;

e) controlar que la humedad residual de la composición sea inferior al 2%, preferentemente inferior al 0, 7%, y finalmente f) dosificar y envasar.