Composición farmacéuitica para la vasculopatía oclusiva.

Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o prevención de la vasculopatíaobstructiva resultado de la restenosis tras la cirugía vascular reparadora que comprende:

una construcción de ácidonucleico que inhibe la expresión del gen midkina mediante interferencia de ARN en el que dicha construcción deácido nucleico comprende un ARNip que tiene como diana al menos una porción del ARNm que codifica la proteínamidkina, y una molécula de colágeno, en la que el sitio de administración es la capa externa del vaso sanguíneo delsitio de la vasculopatía obstructiva.

Composición farmacéutica para la vasculopatía oclusiva.

[Campo técnico]

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para prevenir o tratar una vasculopatía obstructiva, incluyendo la restenosis vascular tras una angioplastia.

[Antecedentes de la técnica]

Las patologías cardíaca y vascular han ido en aumento durante los últimos años. Entre éstas, las patologías angiostenóticas causadas, por ejemplo, por la arterioesclerosis de las arterias coronarias o similares, también han ido en aumento. Por ejemplo, la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) , que se introdujo en 1977 para tratar patologías angiostenóticas de arterias coronarias, se ha convertido desde entonces en un procedimiento de revascularización muy extendido. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es un procedimiento para ensanchar los vasos sanguíneos y regenerar el flujo sanguíneo en un sitio estenótico expandiendo un balón unido a la punta de un catéter. Sin embargo, del 30 al 60% de los pacientes muestran restenosis en el sitio regenerado antes de 6 meses. Esto ha devaluado la eficacia de la angioplastia coronaria transluminal percutánea. La combinación adicional de la ACTP con la colocación de un stent vascular, en la que se coloca un stent con la intención de mantener el vaso sanguíneo expandido en el sitio estenótico, permite reducir la frecuencia de restenosis, aunque la tasa de restenosis en el sitio de colocación del stent sigue siendo aproximadamente del 15 al 20%, mientras que en algunos casos, la tasa de restenosis excede del 30 al 60% en pacientes que tienen enfermedades múltiples. El injerto venoso quirúrgico, que se realiza para las enfermedades oclusivas en arterias periféricas, también presenta una tasa de restenosis de aproximadamente el 20%.

También se ha intentado la supresión de las patologías angiostenóticas mediante oligonucleótidos complementarios usando liposomas para la expresión de la midkina (MK) , que es un factor de crecimiento/diferenciación (Hayashi y col., Am J Physiol Heart Circ Physiol. Mayo de 2005;288 (5) :H2203-9. Publicado en Internet el 6 de enero de 2005) . También se ha intentado aplicar oligonucleótidos complementarios, usando liposomas, en modelos caninos de injerto (Matsumoto T, Komori K, Yonemitsu Y, Morishita R, Sueishi K, Kaneda Y, Sugimachi K. Hemagglutinating virus of Japan-liposome-mediated gene transfer of endothelial cell nitric oxide synthase inhibits intimal hyperplasia of canine vein grafts under conditions of poor runoff. J Vasc Surg. 1998; 27: 135-144:artículo 49) . También se está desarrollando actualmente la aplicación de diversos oligonucleótidos complementarios y/o ácido acetilsalicílico en diversos animales, como conejos y similares, empleando gel plurónico (de BASF) , que está en forma de gel a una temperatura próxima a las temperaturas corporales de los mamíferos (Fulton GJ, Davies MG, Koch WJ, Dalen H, Svendsen E, Hagen PO. Antisense oligonucleotide to proto-oncogene c-myb inhibits the formation of intimal hyperplasia in experimental vein grafts. J Vasc Surg. 1997; 25: 453-463, Fulton GJ, Davies MG, Barber L, Svendsen E, Hagen PO. Locally applied antisense oligonucleotide to proliferating cell nuclear antigen inhibits intimal hypertrophy in experimental vein grafts. Ann Vasc Surg. 1998; 12: 412-417, Suggs WD, Olson SC, Madnani D, Patel S, Veith FJ. Antisense oligonucleotides to c-fos and c-jun inhibit intimal hypertrophy in a rat vein graft model. Surger y , 1999; 126:443-449, Torsney E, Mayr U, Zou Y, Thompson WD, Hu Y, Xu Q. Thrombosis and neointima formation in vein grafts are inhibited by locally applied aspirin through endothelial protection. Circ Res. 2004; 94: 1466-1473: artículos 14, 15, 23 y 24) . También se ha notificado la aplicación de oligonucleótidos complementarios en modelos de injertos, usando adenovirus (Yamashita A, Hanna AK, Hirata S, Dardik A, Sumpio BE. Los factores de crecimiento de fibroblastos básicos antisentido alteran el curso temporal de la proteína quinasa activada por mitógeno en la remodelación del injerto venoso arterializado. J Vasc Surg. 2003; 37: 866-873) .

[Descripción de la invención]

Esta restenosis vascular parece estar causada por una hipertrofia de la íntima derivada de la proliferación y migración de células del músculo liso vascular resultado de la inflamación inducida por la lesión de la pared interna, en especial del endotelio, de los vasos sanguíneos durante los procedimientos quirúrgicos descritos anteriormente. Sin embargo, los stents de liberación sostenida de fármaco anteriores son problemáticos porque, teniendo en cuenta la citotoxicidad inespecífica del fármaco, la regeneración de las células endoteliales es especialmente difícil, lo cual dificulta la reversión a una pared vascular normal, y también problemático porque, aunque es eficaz frente a la restenosis de arterias coronarias en el corazón, su efecto contra la estenosis arterial periférica sigue siendo incierto. Estos problemas aún no se han resuelto. Asimismo, la inhibición de MK por oligonucleótidos complementarios (inhibición de aproximadamente el 60% del control) podría decirse que era insuficiente. Además, los demás procedimientos descritos anteriormente permitían como máximo solo una inhibición de hasta aproximadamente el 60% del control. Por tanto, sigue existiendo la necesidad de una prevención o tratamiento superior de las vasculopatías obstructivas como la restenosis vascular o similares.

Como resultado de la investigación sobre el uso de una construcción de ácido nucleico para inhibir la expresión de la proteína MK mediante interferencia de ARN, en presencia de una molécula de colágeno, los inventores perfeccionaron la presente invención hasta descubrir que la combinación de dicha construcción de ácido nucleico con una molécula de colágeno producía un efecto inhibitorio inesperadamente superior al efecto inhibidor convencional descubierto de hipertrofia de la íntima ejercido por los oligonucleótidos complementarios de MK. La presente invención proporciona los métodos que se recogen a continuación.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o prevención de la vasculopatía obstructiva resultado de la restenosis tras una cirugía vascular reparadora que comprende: una construcción de ácido nucleico que inhibe la expresión del gen midkina mediante interferencia de ARN en el que dicha construcción de ácido nucleico comprende un ARNip que tiene como diana al menos una porción del ARNm que codifica la proteína midkina y una molécula de colágeno, donde el sitio de administración es la capa externa del vaso sanguíneo del sitio de la vasculopatía obstructiva.

La construcción de ácido nucleico comprende un ARNip. La molécula de colágeno puede ser una molécula de atelocolágeno. La molécula de colágeno puede comprender una molécula de colágeno fibroso. Esta composición para vasculopatías obstructivas puede estar en una cualquiera de las formas seleccionadas entre polvo, fibras, líquido, gel, pellet, película, esponja y tubo. Esta composición para vasculopatías obstructivas puede usarse para la prevención o tratamiento de enfermedades oclusivas de los vasos sanguíneos, como las arterias coronarias del corazón, vasos sanguíneos del cerebro, vasos sanguíneos renales y vasos sanguíneos periféricos, resultado de la restenosis tras una cirugía vascular reparadora. Dicha composición puede utilizarse para la prevención o tratamiento de la vasculopatía obstructiva resultado de la restenosis tras una cirugía vascular reparadora en humanos. La construcción de ácido nucleico puede tener como diana cualquier secuencia seleccionada entre las secuencias mostradas en las SEQ ID NOs 11 a 14.

La presente invención proporciona un dispositivo médico para el tratamiento o prevención de la vasculopatía obstructiva que comprende un soporte para el tratamiento del vaso y cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para la vasculopatía obstructiva, portada por al menos parte de la superficie del soporte para que se permita su gelificación en el sitio de la vasculopatía obstructiva donde dicha composición se suministra en un sitio colindante con la capa externa de la pared del vaso sanguíneo. El soporte para el tratamiento del vaso puede ser un stent vascular.

[Breve descripción de los dibujos]

La fig.1 muestra las secuencias de los sitios diana de los ARNip en el ARNm de rMK.

La fig. 2 muestra la estructura de cada ARNip.

La fig. 3 es una fotografía en la que se muestra una inmunotransferencia del nivel de expresión de la proteína rMK en células RK13.

La fig. 4 es una gráfica... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o prevención de la vasculopatía obstructiva resultado de la restenosis tras la cirugía vascular reparadora que comprende: una construcción de ácido nucleico que inhibe la expresión del gen midkina mediante interferencia de ARN en el que dicha construcción de ácido nucleico comprende un ARNip que tiene como diana al menos una porción del ARNm que codifica la proteína midkina, y una molécula de colágeno, en la que el sitio de administración es la capa externa del vaso sanguíneo del sitio de la vasculopatía obstructiva.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha molécula de colágeno comprende una molécula de atelocolágeno.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que dicha molécula de colágeno contiene una molécula de colágeno fibroso.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho uso en el tratamiento o prevención de la vasculopatía obstructiva comprende la inhibición de la hipertrofía de la íntima.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha composición se administra mediante la formación de gel de dicha composición en la capa externa de la pared del vaso sanguíneo de la vasculopatía obstructiva.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha composición se usa para la prevención o tratamiento de la restenosis tras la ACTP u oclusiones de vasos incluyendo la arteria coronaria, vascular cerebral, renovascular y de vasos periféricos.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dichas construcciones de ácido nucleico se dirigen a una cualquiera de las secuencias mostradas en las SEC ID NOs 11 a 14.

8. Un dispositivo médico para el tratamiento o prevención de la vasculopatía obstructivas, que comprende: un soporte para el tratamiento del vaso, la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, portada por al menos una parte de la superficie del soporte para permitir la formación de gel en el sitio de la vasculopatía obstructiva, donde dicha composición farmacéutica se proporciona en un sitio colindante a la capa externa de la pared del vaso sanguíneo.

9. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho dispositivo médico es un vaso sanguíneo artificial o una prótesis vascular.