Complejo inmunógeno formado por antígenos de vacuna encapsulados con sílice mesoporosa nanoestructurada.

Complejo inmunógeno para la inducción de inmunidad, caracterizado porque comprende partículas de sílicemesoporosa nanoestructurada muy ordenada que tiene cavidades regulares y uniformes de un tamaño de poro deentre 2 y 50 nm y al menos un antígeno,

estando el antígeno incorporado a, o encapsulado con, las partículas de lasílice mesoporosa nanoestructurada, actuando la sílice mesoporosa como coadyuvante de inmunización.

Complejo inmunógeno formado por antígenos de vacuna encapsulados con sílice mesoporosa nanoestructurada La presente invención se refiere al sector inmunológico.

La presente invención se refiere a un producto denominado “complejo inmunógeno”, eficaz para aumentar la inmunogenicidad, constituido por antígenos de vacuna encapsulados con partículas sólidas de sílice mesoporosa nanoestructurada muy ordenada que actúa como coadyuvante, tal como se muestra en la presente invención. La encapsulación con sílices mesoporosas protege los antígenos de la degradación por macrófagos y amplía su exposición a linfocitos, promoviendo una respuesta inmunitaria mejorada eficaz para la inducción de la producción de anticuerpos, tanto en individuos de respuesta alta como en individuos de respuesta baja. El complejo inmunógeno de la presente invención puede acarrear beneficios para la actividad inmunológica general a antígenos de distintos tipos: péptidos biológicamente activos, toxinas, vacunas víricas y bacterianas.

La respuesta inmunitaria de seres humanos a antígenos de vacuna varía debido a factores particulares. Diversos individuos vacunados con el mismo antígeno, en las mismas condiciones, producen respuestas que varían en intensidad y en duración. Dicha variación es un factor determinante de la intensidad y la duración del efecto protector de las vacunas.

Después de la estimulación antigénica estandarizada, los individuos que responden produciendo valoraciones protectoras de anticuerpos se denominan individuos de respuesta alta y los que no producen valoraciones protectoras se denominan individuos de respuesta baja o incluso individuos que no responden.

El desarrollo de estrategias seguras y eficaces para mejorar la respuesta inmunitaria, bien en individuos de respuesta alta o bien en individuos de respuesta baja es del máximo interés. En el primer caso, mediante la producción de respuestas protectoras con cantidades reducidas de antígeno, o respuestas de larga duración sin una nueva exposición al antígeno. En el segundo caso, mediante la producción de una respuesta protectora con estímulos que, de otro modo, serían insuficientes.

Actualmente, este problema solo se ha solucionado parcialmente mediante el uso de coadyuvantes que se definen como materiales que amplían la respuesta inmunitaria específica del organismo a determinado antígeno [Edelman, R.; Tacket, C.O.; Adjuvants Intern. Ver. Immunol, 7 (1990) 51], modificando la forma con la que los epítopes (determinantes antigénicos) se presentan a las células del sistema inmunitario o aumentando la inmunogenicidad de los mismos. Otras características deseables para un coadyuvante son: mantener el periodo del estímulo, aumentar el tiempo de presentación del antígeno y retrasar el catabolismo del mismo.

Aparentemente, muchos coadyuvantes ejercen su actividad mediante acciones tóxicas contra los macrófagos. Existen también coadyuvantes que modulan la respuesta inmunitaria a determinado antígeno induciendo, por ejemplo, la expresión predominante de un isótopo de inmunoglobulina, por ejemplo, una IgG. [Hadjipetrou-Kourounakis, L.; Möller, E.; Scand. J. Immunol., 19 (1984) 219].

Los coadyuvantes autorizados y que se usan ampliamente en vacunas para seres humanos son los derivados de sales de aluminio, tales como hidróxido o fosfato de aluminio. Sin embargo, estos no inducen una respuesta inmunológica sustancialmente alta y de larga duración o cualitativamente selectiva con relación a la subclase deseada de anticuerpos IgG y a las citocinas implicadas.

Existen otros coadyuvantes usados en veterinaria tales como el coadyuvante incompleto de Freund [IFA] y el coadyuvante completo de Freund [CFA] que promueven la formación no deseada de nódulos, abscesos y granulomas en el sitio de administración. Otros coadyuvantes son: lípido A, microesferas y liposomas, ninguno de los cuales está destinado para uso en seres humanos.

Por lo tanto, el interés en el desarrollo de estrategias seguras y eficaces para mejorar la respuesta inmunitaria permanece presente, tanto para individuos de respuesta alta como para individuos de respuesta baja. De este modo, los avances en el sector de las ciencias de materiales está permitiendo la preparación de nuevos compuestos con propiedades mejoradas y una aplicación potencial en diversos sectores.

Los sólidos porosos inorgánicos presentan aplicaciones industriales importantes en procedimientos catalíticos y de separación. Estos materiales, debido a las propiedades estructurales y de superficie de los mismos, permiten el acceso de moléculas a sus nanoestructuras, aumentando de este modo la actividad catalítica y de absorción de las mismas.

Los materiales porosos usados actualmente pueden clasificarse en tres clases en base a su microestructura particular: soportes amorfos paracristalinos, materiales con capas modificadas y tamices moleculares cristalinos. Las diferencias en microestructura y mesoestructura de estos materiales son importantes, tanto por su comportamiento absorbente y catalítico, como en las propiedades usadas para su caracterización, tales como: área superficial, tamaño de poros y distribución de los mismos, la presencia o ausencia de patrones de difracción de rayos X (XRD) y los detalles de dichos patrones, y el aspecto de los materiales cuando se estudia su microestructura mediante microscopía de transmisión electrónica (TEM) y procedimientos de difracción de electrones.

Los materiales amorfos y paracristalinos representan una clase importante de sólidos inorgánicos porosos que se ha usado durante muchos años en aplicaciones industriales. Los ejemplos típicos de estos materiales son la sílice amoría, usada habitualmente en formulación de catalizadores, y la alúmina paracristalina de transición, usada como soporte para catalizadores sólidos ácidos y catalizadores modificados de petróleo. El término amorfo se usa en este contexto para indicar un material que no presenta un orden amplio, aunque casi todos los materiales están ordenados en una medida determinada, al menos a escala local. Un término alternativo que se usa para describir estos materiales es: "indiferente a los rayos X". La microestructura de sílice consiste en partículas de 10-25 nm de sílice amoría densa, con una porosidad resultante de la presencia de espacios vacíos entre partículas. Debido a que no existe un orden amplio en estos materiales, el tamaño de poro tiende a estar distribuido dentro de un intervalo amplio. La falta de orden también se manifiesta en el patrón de difracción de rayos X (XRD) , que habitualmente aparece sin los picos característicos.

Los materiales paracristalinos, tales como alúmina de transición, han presentado una distribución del tamaño de poros amplia, pero bien definida a partir del patrón de difracción de rayos X, que habitualmente consiste en algunas bandas amplias. La microestructura de estos materiales consiste en regiones cristalinas pequeñas de fases de alúmina condensadas y la porosidad de los materiales es consecuencia de espacios vacíos irregulares entre estas regiones. Considerando que en el caso de un material o de otro, no existe un orden amplio que controle el tamaño de los poros en el material, la variabilidad de dichos tamaños es típicamente muy alta. El tamaño de poro en estos materiales comprende una banda denominada mesoporos que varía de 1, 3 a 20 nm.

A diferencia de estos sólidos, estructuralmente poco definidos, se encuentran los materiales cuya distribución de tamaños de poro es muy estrecha, ya que está controlada por la naturaleza cristalina de los materiales, repetida con precisión, denominada microestructura. Estos materiales se denomina "tamices moleculares” y los ejemplos más importantes son las zeolitas.

Dichos tamices moleculares, naturales o sintéticos, incluyen una amplia diversidad de silicatos cristalinos que contienen iones positivos.

En general, las sustancias porosas se dividen por el tamaño de poro, por ejemplo, las sustancias con un tamaño de poro inferior a 2 nm se clasifican como microporosas, entre 2 y 50 nm como sustancias mesoporosas y con más de 50 nm se clasifican como sustancias macroporosas.

Una serie de tamices moleculares, incluidos MCM-41 y MCM-48, se describen en las patentes de EE.UU. nº

5.057.296 y 5.102.643. Estos tamices moleculares muestran una estructura en la que los mesoporos, uniformes en tamaño, están dispuestos regularmente. El MCM-41 tiene una estructura uniforme que muestra una disposición hexagonal de mesoporosos directos, como un panal, y tiene un área superficial de 1000 m2/g obtenida mediante el procedimiento BET.

Los tamices moleculares se han producido usando cationes... [Seguir leyendo]

1. Complejo inmunógeno para la inducción de inmunidad, caracterizado porque comprende partículas de sílice mesoporosa nanoestructurada muy ordenada que tiene cavidades regulares y uniformes de un tamaño de poro de entre 2 y 50 nm y al menos un antígeno, estando el antígeno incorporado a, o encapsulado con, las partículas de la sílice mesoporosa nanoestructurada, actuando la sílice mesoporosa como coadyuvante de inmunización.

2. Complejo inmunógeno según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el antígeno se selecciona del grupo que consiste en proteínas, péptidos biológicamente activos, toxinas y vacunas víricas o bacterianas.

3. Complejo inmunógeno según la reivindicación 1, caractetizado por el hecho de que la sílice mesoporosa nanoestructurada muy ordenada es una sílice mesoporosa SBA-15.

4. Complejo inmunógeno según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el antígeno y el coadyuvante se usan en una proporción en peso de 1:5 a 1:50.

5. Complejo inmunógeno según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que el antígeno y el coadyuvante se usan en una proporción en peso de 1:25.

6. Uso de un complejo inmunógeno según la reivindicación 1 para la producción de composiciones farmacéuticas de vacuna para permitir la presentación del antígeno que lo compone a los linfocitos de un modo seguro, gradual y mantenido que conduzca a una memoria inmunológica más eficaz.

7. Uso de un complejo inmunógeno según la reivindicación 1 para la producción de composiciones farmacéuticas de vacuna para aumentar la inmunogenicidad del antígeno que lo compone.

8. Uso de un complejo inmunógeno según la reivindicación 1 para la producción de composiciones farmacéuticas de vacuna para asegurar la protección inmunológica con cantidades más reducidas de antígenos y/o menos repeticiones de las dosis de vacuna.

9. Uso de un complejo inmunógeno según la reivindicación 1 para la producción composiciones farmacéuticas de vacuna para la inducción eficaz de inmunidad en individuos con respuesta elevada y baja de un modo homogéneo.

10. Uso de un complejo inmunógeno según la reivindicación 1 para la producción de composiciones farmacéuticas de vacuna para inmunizaciones y/o vacunaciones en medicina y veterinaria.

11. Composición farmacéutica de vacuna, caracterizada por contener un complejo inmunógeno según la reivindicación 1 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.