Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos.

Una combinación que contiene un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa - IV (inhibidor de la DPP-IV) que es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil) amino] acetil-2-ciano-pirrolidina,

en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y derivado sulfonil urea o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos La invención se relaciona con una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, respectivamente, que comprende un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) y al menos un compuesto antidiabético adicional, que consiste de potenciadores de la secreción de la insulina, de acuerdo con la reivindicación 1, para uso simultáneo, por separado o secuencial, especialmente en la prevención, el retraso en el progreso o el tratamiento de condiciones mediadas por dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) , en particular la diabetes, más particularmente la diabetes mellitus tipo 2, condiciones de intolerancia a la glucosa (IGT) , condiciones de glucosa en plasma en ayunas alterada, acidosis metabólica, cetosis, y, obesidad; el uso de tal combinación para la elaboración de una preparación farmacéutica para la prevención, el retraso en el progreso o el tratamiento de dichas condiciones.

La DPP-IV es responsable de la inactivación de GLP-1. Más particularmente, DPP-IV genera un antagonista del receptor de GLP-1 y por lo tanto acorta la respuesta fisiológica a GLP-1. GLP-1 es el principal estimulador de la secreción de la insulina pancreática y tiene efectos benéficos directos sobre la disposición de la glucosa.

La diabetes mellitus no dependiente de la insulina (diabetes mellitus tipo 2) se caracteriza tanto por una mayor resistencia a la insulina periférica como por una secreción anormal de la insulina. Se reconocen al menos tres anormalidades de la secreción de la insulina: en la primera fase, se pierde la secreción de la insulina y en la segunda fase la insulina es tanto demorada como inadecuada al enfrentar los elevados niveles de la glucosa en circulación. Se conocen diferentes entidades metabólicas, hormonales y farmacológicas para estimular la secreción de la insulina incluyendo la glucosa, aminoácidos y péptidos gastrointestinales. La Prueba para el Control y las Complicaciones de la Diabetes (DCCT) ha establecido que la disminución de glucosa en sangre está asociada con la disminución en el comienzo y la progresión de complicaciones microvasculares diabéticas (Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977-986) . La IGT es un deterioro en la homeostasis de la glucosa estrechamente relacionada con la diabetes mellitus tipo 2. Ambas condiciones acarrean un gran riesgo de enfermedad macrovascular. Por lo tanto, un enfoque terapéutico está en optimizar y normalizar potencialmente el control de la glicemia en sujetos con diabetes mellitus tipo 2, las condiciones de glucosa en plasma en ayunas alterada, o la IGT. Actualmente los agentes disponibles necesitan ser mejorados con el fin de enfrentar mejor este desafío terapéutico.

La presente invención se relaciona con una combinación que contiene un inhibidor de la DPP-IV, de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un compuesto antidiabético adicional o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable; para uso simultáneo, por separado o secuencial.

El inhibidor de la DPP-IV de acuerdo con la invención es no-peptídico.

Los inhibidores de DPP-IV genérica y específicamente se revelan en WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 y WO 95/15309. DPP728 y LAF237 específicamente se revelan en el Ejemplo 3 de WO 98/19998 y el Ejemplo 1 de WO 00/34241, respectivamente.

Los potenciadores de la secreción de la insulina son compuestos farmacológicos activos que tienen la propiedad de promover la secreción de la insulina de las células 1 pancreáticas. Ejemplos de potenciadores de la secreción de la insulina incluyen los antagonistas del receptor del glucagón (ver arriba) , derivados de sulfonil urea, hormonas incretinas, especialmente el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) o agonistas de GLP-1, antagonistas del receptor de la imidazolina de célula-1, y secretagogos de insulina de acción lenta, como un antidiabético derivado del ácido fenilacético, antidiabético derivado de D-fenilalanina y BTS 67582 descrito por T. Page et al in Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 1464-1468.

El derivado sulfonil urea es, por ejemplo, glisoxepido, gliburida, glibenclamida, acetohexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, glihexamida, fenbutamida o tolciclamida; y preferiblemente glimepirida o gliclazida. La tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, glibornurida, gliquidona, glisoxepido y glimepirida se puede administrar por ejemplo, en la forma como se comercializan bajo las marcas comerciales RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRON™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DIABAN™ y AMARYL™, respectivamente.

Asimismo se comprenden los estereoisómeros correspondientes, así como los polimorfos correspondientes, por ejemplo modificaciones de cristal, que se revelan en los documentos de patente citados.

El término "prevención" significa la administración profiláctica de la combinación a pacientes sanos para prevenir el inicio de las condiciones mencionadas en este documento. Además, el término "prevención" significa la administración profiláctica de dicha combinación a pacientes que se encuentran en una etapa previa de las condiciones que van a ser tratadas, especialmente la diabetes.

El término "retraso en el progreso" utilizado en este documento, significa la administración de la combinación, tal como una preparación combinada o composición farmacéutica, a pacientes que se encuentran en una etapa previa de la condición que va a ser tratada, especialmente la diabetes, en los pacientes a los que se les diagnostica una forma previa de la condición correspondiente.

La estructura de los agentes activos identificados por medio de números de código, nombres genéricos o comerciales se pueden tomar de la edición existente del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo IMS World Publications) . El contenido correspondiente de este se incorpora aquí por referencia. Cualquier persona experta en la técnica es completamente capaz de identificar los agentes activos y, con base en estas referencias, igualmente capaz de fabricar y ensayar las indicaciones farmacéuticas y propiedades en modelos estándar de ensayo, tanto in vitro como in vivo.

Los compuestos que se van a combinar, pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, estos pueden formar sales de adición de ácido. Las correspondientes sales de adición de ácido también se pueden formar, si se desea, teniendo adicionalmente un centro básico presente. Los compuestos que tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases. Por ejemplo, los compuestos que se van a combinar pueden estar presentes como una sal de sodio, como un maleato o como un diclorhidrato. El ingrediente activo o una sal de este farmacéuticamente aceptable también se puede utilizar en forma de un hidrato o incluir otros solventes utilizados para la cristalización.

El compuesto antidiabético, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, serán mencionados de aquíen adelante como un SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.

Una preparación combinada que contiene un inhibidor de la DPP-IV en forma libre o de sal farmacéuticamenteaceptable y al menos un SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional y opcionalmente al menos un, i.e., uno o más, por ejemplo dos, portadores farmacéuticamente aceptables para uso simultáneo, por separado o secuencial es especialmente un "kit de partes" en el sentido de que los componentes, un inhibidor de la DPP-IV enforma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y al menos un SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional, se puede dosificar independientemente o por medio del uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes, i.e. en diferentes momentos o en forma simultánea. Las partes del kit de partes entonces, por ejemplo, pueden ser administradas en forma simultánea o escalonada cronológicamente, es decir en diferentes momentos y con igual o diferentes intervalos de tiempo para cualquier parte del kit de partes. Preferiblemente, los intervalos de tiempo se escogen de tal manera que el efecto sobre la enfermedad o condición tratada en el uso combinado de las partes es mayor que el efecto que se obtendría por el uso de solo uno cualquiera de los componentes. Preferiblemente, existe al menos un efecto benéfico, por ejemplo una mejora mutua del efecto de un... [Seguir leyendo]

1. Una combinación que contiene un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa - IV (inhibidor de la DPP-IV) que es (S) -1-[ (3hidroxi-1-adamantil) amino] acetil-2-ciano-pirrolidina, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y derivado sulfonil urea o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

2. Combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que es una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en la prevención, el retraso en el progreso o el tratamiento de las condiciones mediadas por DPP-IV.

3. Combinación de acuerdo con la reivindicación 2, en donde las condiciones mediadas por DPP-IV se seleccionan de diabetes, diabetes mellitus tipo 2, condiciones de intolerancia a la glucosa (IGT) , condiciones de glucosa en plasma en ayunas alterada, acidosis metabólica, cetosis y obesidad.

4. Combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para utilizar como un medicamento.

5. Uso de una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para la prevención, el retraso en el progreso o el tratamiento de una condición seleccionada de diabetes, diabetes mellitus tipo 2, condiciones de intolerancia a la glucosa (IGT) , condiciones de glucosa en plasma en ayunas alterada, acidosis metabólica, cetosis y obesidad.

6. Combinación de acuerdo con la reivindicación 2, la cual está contenida en un empaque comercial junto con las instrucciones para uso simultáneo, por separado o secuencial de la misma en la prevención, el retraso en el progreso o el tratamiento de una condición mediada por DPP-IV.

7. Uso de un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-IV (inhibidor de la DPP-IV) , el cual es la (S) -1-