Combinaciones de inhibidores de ANG2 y VEGF.

Una combinación de

(a) 2xCon4(C), y

(b) AMG706 y sus sales farmacéuticamente aceptables;

para su uso en el tratamiento de un tumor sólido en unsujeto.

Combinaciones de inhibidores de ANG2 y VEGF

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 60/762.493 presentada el 27 de Enero de 2006 que se incorpora explícitamente como referencia a la presente memoria.

Campo de la invención La invención se refiere a combinaciones de inhibidores de Ang2 e inhibidores de VEGF y a su uso en la formulación de composiciones farmacéuticas y en el tratamiento de enfermedades, entre otras cosas.

Antecedentes de la invención Se sabe que ciertas enfermedades están asociadas con una angiogénesis desregulada, por ejemplo neovascularización ocular, tal como retinopatías (incluyendo la retinopatía diabética) , degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedades inflamatorias, tales como la una enfermedad reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) , u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o post-trasplante, endometriosis, y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) .

Por ejemplo, la angiogénesis juega un papel crucial en el progreso del tumor. Los tumores nacientes y pequeños pueden obtener suficiente oxígeno y nutrientes para mantener su crecimiento mediante difusión simple. Sin embargo, por encima de un diámetro de 1 a 2 mm la difusión no puede proporcionar estos elementos en las cantidades requeridas para un crecimiento adicional. Para un crecimiento por enzima de este tamaño, todos los tumores requieren una vasculatura, cualquiera que sea su causa, origen, tipo, edad, o localización. De este modo, el crecimiento tumoral por encima de un diámetro de 1 a 2 mm requiere angiogénesis.

La angiogénesis, por lo tanto, se ha considerado una diana prometedora para el desarrollo de un tratamiento general eficaz para tumores.

Tres mecanismos principales desempeñan un papel importante en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis contra tumores: (i) inhibición del crecimiento de los vasos, especialmente capilares, en tumores en reposo avasculares, con el resultado de que no existe un crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se logra entre la muerte y la proliferación celulares; (ii) prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y (iii) inhibición de la proliferación de células endoteliales, lo que evita el efecto paracrino estimulador del crecimiento ejercido sobre el tejido circundante sobre las células endoteliales que normalmente revisten los vasos. Véase R. Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001) .

Los esfuerzos para desarrollar inhibidores terapéuticamente eficaces de la angiogénesis se han dirigido a estos tres mecanismos principales. Como resultado de estos esfuerzos, se ha identificado una variedad agentes antiangiogénicos prometedores. Si bien algunos de estos muestran efectos inhibidores notables, no se ha demostrado que ninguno de ellos sea un modo completamente satisfactorio de proporcionar una modalidad monoterapéutica para la mayor parte de los trastornos dependientes de la angiogénesis.

Los esfuerzos para obtener un perfil terapéutico más eficaz se han centrado en la identificación de nuevos cebadores, la modificación de inhibidores conocidos, la mejora de la formulación y administración, y la utilización de los inhibidores junto con otras modalidades terapéuticas. Hasta ahora, si bien se ha conseguido un cierto progreso, queda mucho por hacer.

Un enfoque para desarrollar una modalidad de tratamiento más eficaz ha consistido en combinar agentes que actúan sobre diferentes dianas, preferiblemente dianas que actúan sobre rutas bien aisladas. Se ha sugerido una variedad de combinaciones.

Puesto que se ha demostrado que la ruta de Tie2 es importante para la angiogénesis, ha habido algunas sugerencias para intentar combinar un inhibidor de la ruta de Tie2 con un inhibidor de la ruta de VEGF. Véanse Siemeister G., et al., Cancer Research, 59:3185-3191 (1999) ; Jendreyko, N., et al., Journal of Biological Chemistr y , 278:47812-47819 (2003) ; Jendreyko, N., et al., PNAS, 102:8293-8298 (2005) . Existe alguna evidencia de que las dos rutas actúan independientemente entre sí. Sin embargo, esto no significa que la combinación con un agente que actúa sobre una ruta con un agente que actúa sobre la otra ruta tenga un efecto aditivo. Por supuesto, es igualmente probable que a una dosificación óptima cualquiera de los agentes (utilizado solo) sea al menos tan eficaz que cuando se utiliza combinado. El documento EP 1586333 (Schering Aktiengesellschaft) hace referencia a composiciones de compuestos que interfieren en los sistemas de VEGF/receptor de VEGF y los sistemas de Angiopoyetina/receptores de Tie. El documento US 2003/0125339 (Chen et al) hace referencia a compuestos heterocíclicos para el tratamiento de enfermedades mediadas por angiogénesis. Herbst et al (2004) "151 AMG706 first in human, open label, dose finding study evaluating safety and pharmacokinetis (PK) in subjets with advanced solid tumours" European Journal of Cancer, Supplement, Vol 2, Núm. 8) comentan la seguridad y los niveles de

dosificación de AMG706 cuando se somete a ensayo en pacientes con tumores sólidos.

Los autores de las invenciones descritas en la presente memoria han examinado los perfiles terapéuticos de una variedad de combinaciones de agentes que actúan sobre la ruta de VEGF con agentes que actúan sobre la ruta de Tie2. Han encontrado que algunas combinaciones de un inhibidor de la ruta de VEGF y un inhibidor de la ruta de Ang2 tienen una utilidad concretamente acrecentada en el tratamiento de pacientes.

Compendio de la invención Los siguientes párrafos numerados describen algunas realizaciones ilustrativas de la invención que ilustran algunos de sus aspectos y características. No son exhaustivos en la ilustración de sus muchos aspectos y realizaciones, y por tanto no limitan la invención de ningún modo. Muchos otros aspectos, características, y realizaciones de la invención se describen en la presente memoria. Muchos otros aspectos y realizaciones resultarán evidentes para los expertos en la técnica después de leer la solicitud y proporcionar la consideración debida a la luz de la técnica anterior y el conocimiento del campo.

Los párrafos numerados más abajo son auto-referentes. La expresión "de acuerdo con cualquiera de los anteriores o los siguientes" se refiere a todos los párrafos numerados precedentes y siguientes y sus contenidos. Del mismo modo, la expresión "de acuerdo con cualquiera de los anteriores" se refiere a todos los párrafos numerados precedentes y su contenido.

La expresión "de acuerdo con cualquiera de los siguientes" se refiere a todos los párrafos numerados siguen. Todas las expresiones "de acuerdo con Núm." son referencias directas a ese párrafo numerado, p. ej., "de acuerdo con 46." significa de acuerdo con el párrafo 46. en este grupo de párrafos numerados. Todas las referencias cruzadas son combinatorias, excepto las redundancias e incoherencias de alcance. Las referencias se utilizan explícitamente para proporcionar una descripción concisa que muestre la inclusión de las diferentes combinaciones del asunto sujeto con otro.

La presente invención hace referencia a una combinación de (a) 2xCon4 (C) , y (b) AMG706 y sus sales farmacéuticamente aceptables; para su uso en el tratamiento de un tumor sólido en un sujeto.

La invención también hace referencia a formulaciones farmacéuticamente aceptables de 2xCon4 (C) , combinado con AMG706 para su uso como antes. Preferiblemente, el tumor sólido es un adenocarcinoma, y más preferiblemente el adenocarcinoma es cáncer de colon. El sujeto puede ser un ser humano. 2xCon4 (C) y AMG706 se pueden administrar en diferentes momentos, sucesivamente. La combinación de 2xCon4 (C) y AMG706 se puede administrar al mismo tiempo. El AMG706 se puede administrar a una dosis de 25 mg a 125 mg una vez al día.

2xCon4 (C) se describe en los documentos WO 2004/092215A2 o WO 03/05134A2, concretamente como 2xCon4 (C) ;

AMG706, se describe en el documento US 2003/0125339 o en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6995162 o en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6878714, concretamente en las partes que describen AMG706.

Breve descripción de las Figuras La Figura 1 presenta gráficamente los volúmenes tumorales (media + ETM) en el curso del estudio descrito en el Ejemplo 1, en el que tumores de xenoinjerto de células de cáncer colorrectal Colo205 en ratones hembra CD1 Nu/Nu se trataron con Tek472/Fc más IgG (grupo... [Seguir leyendo]

1. Una combinación de (a) 2xCon4 (C) , y

(b) AMG706 y sus sales farmacéuticamente aceptables; para su uso en el tratamiento de un tumor sólido en un 5 sujeto.

2. Formulaciones farmacéuticamente aceptables de 2xCon4 (C) , combinado con AMG706 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1.

3. 2xCon4 (C) y AMG706 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el tumor sólido es un adenocarcinoma.

4. 2xCon4 (C) y AMG706 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el sujeto es un ser humano.

5. 2xCon4 (C) y AMG706 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde (a) y (b) se administran en momentos diferentes, sucesivamente.

6. 2xCon4 (C) y AMG706 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde (a) y (b) 15 se administran al mismo tiempo.

7. 2xCon4 (C) y AMG706 para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el adenocarcinoma es cáncer de colon.

8. 2xCon4 (C) y AMG706 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde AMG706 se administra a una dosis de 25 a 125 mg una vez al día.