Combinación de inhibición de BLyS y micofenolato de mofetilo para tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.

Un antagonista de BLyS y micofenolato de mofetilo (MMF); para su uso en el tratamiento de untrastorno autoinmunitario regulado por linfocitos B en un mamífero por reducción de los niveles de inmunoglobulina,

en el que dicho antagonista de BLyS es una proteína de fusión TACI-Fc que comprende el dominio extracelular deTACI o un fragmento funcional del mismo; y en el que dicho antagonista de BLyS y dicho MMF están destinados a laadministración en una cantidad que actúa sinérgicamente para reducir los niveles de inmunoglobulina;

en el que preferentemente el nivel de inmunoglobulina que está reducido se selecciona entre el grupo que consisteen IgM, IgG e IgA.

Combinación de inhibición de BLyS y micofenolato de mofetilo para tratamiento de enfermedades autoinmunitarias

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a nuevas terapias de combinación que implican inhibición de BLyS o BLyS/APRIL e inmunosupresores para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, tal como se define en las reivindicaciones.

1.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los linfocitos son una de las diversas poblaciones de glóbulos blancos; reconocen y responden específicamente a antígenos extraños. Las tres clases principales de linfocitos son los tipos B (linfocitos B) , T 15 (linfocitos T) y linfocitos citolíticos naturales (NK) . Los linfocitos B son las células responsables de la producción de anticuerpos y proporcionan inmunidad humoral. Los linfocitos B maduran en la médula ósea y abandonan la médula para expresar un anticuerpo de unión a antígeno en su superficie celular. Cuando un linfocito B indiferenciado se encuentra por primera vez con el antígeno para el cual es específico su anticuerpo unido a membrana, el linfocito empieza a dividirse rápidamente y su progenie se diferencia en linfocitos B de memoria y células efectoras denominadas células plasmáticas. Los linfocitos B de memoria tienen una vida más larga y siguen expresando el anticuerpo unido a membrana con la misma especificidad que la célula madre original. Las células plasmáticas no producen anticuerpo unido a membrana sino que en su lugar producen la forma secretada del anticuerpo. Los anticuerpos secretados son las principales moléculas efectoras de la inmunidad humoral.

Un grupo de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF) encontrado en la superficie de los linfocitos B en diversas dolencias está entre los reguladores celulares de la función de los linfocitos B en el sistema inmunitario. En particular, para tres receptores de TNF: activador de transmembrana y factor de interacción de CAML (TACI) , activador de linfocitos B perteneciente al receptor de la familia de TNF (BAFF-R) y proteína de maduración de linfocitos B (BCMA) , se sabe que se unen a uno o los dos ligandos de TNF-estimulador de linfocitos B (BLyS

también conocidos como BAFF, TALL-1, ztnf4 y THANK) y un ligando de inducción de proliferación (APRIL) . Específicamente, se sabe que TACI y BCMA se unen a BLyS y a APRIL y que BAFF-R se une sólo a BLyS.

Se ha desarrollado una serie de antagonistas de BLyS y/o APRIL con el fin de bloquear las diversas funciones de BLyS, que incluyen pero no deben limitarse a coestimulación de linfocitos B, supervivencia de células 35 plasmáticas y plasmablastos, cambio de clase Ig, función de células de presentación de antígenos de linfocitos B potenciada, supervivencia de linfocitos B malignos, desarrollo de función de linfocitos B-1, desarrollo de linfocitos B más allá de la fase T-1 y formación de centros terminales completa. Algunas de estas moléculas pueden unirse también y bloquear el efecto de APRIL en linfocitos B y otros componentes del sistema inmunitario (Dillon y col. (2006) Nat. Rev. Drug Dis. 5, 235-246) . Las moléculas que han sido desarrolladas para influir en la función de los 40 linfocitos B interfiriendo en la unión a BLyS y/o APRIL incluyen anticuerpos BLyS como Linfostat-B (Belimumab) (Baker y col., (2003) Arthritis Rheum, 48, 3253-3265 y documento WO-02/02.641) ; proteínas de fusión de dominio extracelular de receptor/dominio Fc como TACI-Ig, lo que incluye una forma de realización en particular, atacicept (solicitud de patente de EE.UU. nº 2006/0.034.852) , BAFF-R-Fc (WO-05/0000.351) y BCMA-Ig u otras proteínas de fusión que usan dominios extracelulares de receptor. Una clase adicional de antagonistas BLyS y/o APRIL incluye 45 otras moléculas que dependen de la capacidad de unión a BLyS para bloquear la unión a sus receptores como AMG 623, anticuerpos de receptor y otras moléculas desveladas en los documentos WO-03/035.846 y WO-02/16.312

El enfoque actual para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias es la supresión de la reacción inmunitaria no deseada. Por ejemplo, en el tratamiento de nefritis lúpica (NL) , una complicación grave que afecta al 50 riñón de pacientes que sufren nefritis lúpica sistémica (LES) , varios fármacos inmunosupresores han demostrado ser beneficiosos. Entre estos fármacos se incluyen ciclofosfamida (CYC) , azatioprina (AZA) , ciclosporina A (CSA) y micofenolato de mofetilo (MMF) (para revisiones generales véase Mok y col. (2003) Ann Rheum Dis 62, 799-804 y Iaccarino y col. (2007) Autoimmunity Reviews 6, 190-195) . Aunque estos fármacos son beneficiosos, sigue existiendo la necesidad en la técnica de mejorar la respuesta a fármacos inmunosupresores con el fin de tratar

eficazmente la enfermedad autoinmunitaria.

El documento WO-01/60.397 describe anticuerpos anti-APRIL y células de hibridoma.

El documento WO-2007/019.618 describe un procedimiento profiláctico y/o terapéutico para tratar enfermedades autoinmunitarias.

El documento WO-2006/068.867 describe una terapia de combinación para trastornos de linfocitos B.

El documento WO-03/014.294 describe TACI y polipéptidos BR3 y usos de los mismos.

El documento WO-03/055.979 describe anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a BLyS.

El documento AU-2006/210.471 describe usos de agonistas y antagonistas para modular la actividad 10 de moléculas relacionadas con TNF.

El documento WO-2006/052.493 describe polipéptidos que se unen a BAFF y/o APRIL.

El documento WO-03/001.877 describe procedimientos para el diagnóstico y tratamiento de rechazo 15 de tejido cardiaco.

Un aspecto de la presente invención se refiere al tratamiento de un trastorno autoinmunitario regulado por linfocitos B en un mamífero, reduciendo los niveles de inmunoglobulina usando un antagonista de BLyS y un fármaco inmunosupresor, tal como se define en las reivindicaciones. El antagonista de BLyS es una proteína de fusión TACI-Fc que comprende el dominio extracelular de TACI o un fragmento funcional del mismo. En una forma de realización en particular, la proteína de fusión TACI-Fc comprende una secuencia de polipéptidos seleccionada entre SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25 o SEQ ID NO: 26.

Los antagonistas de BLyS incluyen también un anticuerpo BLyS, preferentemente que une BLyS en una región que comprende los aminoácidos 162-275 de la SEQ ID NO: 8, o el anticuerpo BLyS conocido como LinfoStat-B. Los antagonistas de BLyS incluyen también un anticuerpo TACI, preferentemente que une TACI en una región que comprende 72-109 de la SEQ ID NO: 2 o 82-222 de la SEQ ID NO: 2.

Los fármacos inmunosupresores incluyen ciclofosfamida (CYC) , azatioprina (AZA) , ciclosporina A

(CSA) o micofenolato de mofetilo (MMF) , aunque cualquier fármaco que suprima el sistema inmunitario puede ser adecuado. El nivel de inmunoglobulina que se reduce por el presente procedimiento puede ser de IgM, IgG, IgA, IgD

o IgE o combinaciones de las mismas.

La presente invención se refiere al alivio de un trastorno autoinmunitario regulado por linfocitos B en un paciente que sufre el trastorno, usando una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco inmunosupresor MMF y de un antagonista de BLyS tal como se define en las reivindicaciones. En una forma de realización, el trastorno autoinmunitario se selecciona entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, lupus eritematoso sistémico (LES) , nefritis lúpica (NL) , enfermedad de Wegener, enfermedad inflamatoria intestinal, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) , púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) , trombocitopenia autoinmunitaria, esclerosis múltiple, psoriasis, nefropatía de IgA, polineuropatías de IgM, miastenia grave, vasculitis, diabetes mellitus, síndrome de Reynaud, síndrome de Sjögren y glomerulonefritis. Una enfermedad tratada específicamente de esta manera es la nefritis lúpica.

En particular cuando el trastorno autoinmunitario es artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico o 45 nefritis lúpica, en una forma de realización, el antagonista de BLyS y el fármaco inmunosupresor pueden administrarse en asociación adicionalmente con terapia que usa un segundo fármaco inmunosupresor como fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , glucocorticoides, prednisona y fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) .

La presente invención usa un fármaco inmunosupresor del que se ha demostrado que es eficaz en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias en combinación con el antagonista de BLyS. El fármaco inmunosupresor contemplado para su uso en la presente invención es micofenolato de mofetilo... [Seguir leyendo]

1. Un antagonista de BLyS y micofenolato de mofetilo (MMF) ; para su uso en el tratamiento de un trastorno autoinmunitario regulado por linfocitos B en un mamífero por reducción de los niveles de inmunoglobulina,

en el que dicho antagonista de BLyS es una proteína de fusión TACI-Fc que comprende el dominio extracelular de TACI o un fragmento funcional del mismo; y en el que dicho antagonista de BLyS y dicho MMF están destinados a la administración en una cantidad que actúa sinérgicamente para reducir los niveles de inmunoglobulina;

en el que preferentemente el nivel de inmunoglobulina que está reducido se selecciona entre el grupo que consiste en IgM, IgG e IgA.

2. Un antagonista de BLyS y micofenolato de mofetilo (MMF) para su uso según la reivindicación 1, en el que el antagonista de BLyS se administra en una dosis de 1 a 2, 5 mg/kg y el MMF se administra en una dosis de 1 a 4 mg/kg; en el que el antagonista de BLyS y el MMF actúan sinérgicamente para reducir los niveles de inmunoglobulina;

en el que preferentemente el nivel de inmunoglobulina que está reducido se selecciona entre el grupo que consiste en IgM, IgG e IgA.

3. Un antagonista de BLyS y micofenolato de mofetilo (MMF) para su uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona entre el grupo que consiste en artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Wegener, enfermedad inflamatoria intestinal, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) , púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) , trombocitopenia autoinmunitaria, psoriasis, nefropatía de IgA, polineuropatías de IgM, miastenia grave, vasculitis, diabetes mellitus, síndrome de Reynaud, glomerulonefritis, hepatitis autoinmunitaria y tiroiditis autoinmunitaria.

4. Un antagonista de BLyS y micofenolato de mofetilo (MMF) para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que la enfermedad autoinmunitaria es nefritis lúpica.

5. Un antagonista de BLyS y micofenolato de mofetilo (MMF) para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico .

6. Un antagonista de BLyS y micofenolato de mofetilo (MMF) para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que la enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide.

7. Un antagonista de BLyS y micofenolato de mofetilo (MMF) para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que la enfermedad autoinmunitaria es síndrome de Sjögren.

8. Un antagonista de BLyS y micofenolato de mofetilo (MMF) para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el antagonista de BLyS y el MMF está destinado a una administración en asociación con terapia usando un segundo fármaco inmunosupresor seleccionado entre el grupo que consiste en fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , glucocorticoides, prednisona y fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) .

9. Un antagonista de BLyS y micofenolato de mofetilo (MMF) para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la proteína de fusión TACI-Fc comprende los aminoácidos 30 a 110 de la SEQ ID NO: 2.

10. Un antagonista de BLyS y micofenolato de mofetilo (MMF) para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la proteína de fusión TACI-Fc comprende la secuencia de polipéptidos seleccionada entre el grupo que consiste en la SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23 y SEQ ID NO: 25, en el que la secuencia de señal de activación de plasminógeno tisular modificado (SEQ ID NO: 41) ha sido eliminada de dicha secuencia de polipéptidos.

11. Un antagonista de BLyS y micofenolato de mofetilo (MMF) para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la proteína de fusión TACI-Fc comprende la secuencia de polipéptidos expuesta en la SEQ ID NO: 23, en el que la secuencia de señal de activación de plasminógeno tisular modificado ha sido eliminada de dicha secuencia de polipéptidos.

12. Un antagonista de BLyS y micofenolato de mofetilo (MMF) para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la proteína de fusión TACI-Fc comprende una forma secretada de una secuencia de polipéptidos seleccionada entre el grupo que consiste en la SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23 y SEQ ID NO: 25.

13. Un antagonista de BLyS y micofenolato de mofetilo (MMF) para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la proteína de fusión Fc comprende una forma secretada del polipéptido expuesto en la SEQ ID NO: 23.

14. Una composición que comprende un antagonista de BLyS y micofenolato de mofetilo (MMF) , en el que dicho antagonista de BLyS comprende una proteína de fusión TACI-Fc que comprende el dominio extracelular de TACI o un fragmento funcional del mismo, y en el que dicho antagonista de BLyS y dicho MMF están presentes en una cantidad que actúa sinérgicamente para reducir los niveles de inmunoglobulina;

en la que preferentemente el nivel de inmunoglobulina que está reducido se selecciona entre el grupo que consiste en IgM, IgG e IgA.

15. Un kit que comprende una composición según la reivindicación 14 y una etiqueta, en el que la etiqueta indica que la composición está destinada a tratar un trastorno autoinmunitario regulado por linfocitos B.

16. La composición o kit según la reivindicación 14 ó 15, en la que la proteína de fusión TACI-Fc comprende los aminoácidos 30 a 110 de la SEQ ID NO: 2.

17. La composición o kit según la reivindicación 16, en la que la proteína de fusión TACI-Fc comprende la secuencia de polipéptidos seleccionada entre el grupo que consiste en la SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23 y SEQ ID NO: 25, en la que la secuencia de señal de activación de plasminógeno tisular modificado (SEQ ID NO: 41) ha sido eliminada de dicha secuencia de polipéptidos.

18. La composición o kit según la reivindicación 17, en la que la proteína de fusión Fc comprende la secuencia de polipéptidos expuesta en la SEQ ID NO: 23, en la que la secuencia de señal de activación de plasminógeno tisular modificado ha sido eliminada de dicha secuencia de polipéptidos.

19. La composición o kit según la reivindicación 16, en la que la proteína de fusión Fc comprende una forma secretada de una secuencia de polipéptidos seleccionada entre el grupo que consiste en la SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23 y SEQ ID NO: 25.

20. La composición o kit según la reivindicación 19, en la que la proteína de fusión Fc comprende una forma secretada del polipéptido expuesta en la SEQ ID NO: 23.