Co-cristales de agomelatina con formadores de co-cristales.

La presente invención se refiere a co-cristales de agomelatina y formadores de co-cristales,

a procedimientos para la preparación de los mismos y a su uso como medicamento o en formulaciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento de la depresión.

Co-cristales de agomelatina con formadores de co-cristales.

La presente invención se refiere a co-cristales de agomelatina y formadores de co-cristales, a procedimientos para la preparación de los mismos y a su uso como medicamento o en formulaciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento de la depresión.

La depresión, la alteración de la afectividad que incluye episodios depresivos, es una amenaza importante para la sociedad. Implica un estado de bajo estado de ánimo y aversión a la actividad y periodos de baja autoestima. Es un trastorno que puede afectar de manera fuerte y negativa a la vida de la persona que lo padece, así como a las que le rodean, incidiendo en todas las áreas importantes de la vida personal, siendo el suicidio un riesgo al acecho. Por tanto, el tratamiento de la depresión es un desafío de alto interés para la sociedad.

El objetivo global de la presente invención era por tanto proporcionar un modo conveniente de tratamiento de la depresión o mejorar uno existente.

La agomelatina es un agonista melatoninérgico y antagonista serotoninérgico doble indicado para el tratamiento de la depresión mayor y se ha descrito que tiene un nivel reducido de efectos secundarios sexuales así como efectos de interrupción en comparación con algunos otros antidepresivos. La agomelatina también puede tener efectos positivos sobre el sueño. La agomelatina, N-[2- (7-metoxinaftalen-1-il) etil]acetamida tiene la siguiente fórmula:

O

H N

O

La agomelatina es un agonista melatonérgico (receptores MT1 y MT2) y antagonista de 5-HT2C. El receptor 5-HT2c se considera una diana relevante con respecto a la terapia antidepresiva. Estudios de unión indican que no tiene efecto sobre la captación de monoamina y no tiene afinidad por receptores a, 1 adrenérgicos, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos y de benzodiazepinas.

Se dan a conocer cristales de agomelatina en Cr y st. Growth Des., 2011, 11 (2) , págs. 466–471.

La agomelatina es prácticamente insoluble en agua purificada (<0, 1 mg/ml) pero bastante soluble (>100 mg/ml) en diversos disolventes orgánicos (etanol al 96%, metanol, cloruro de metileno) .

Una posible solución al problema global de proporcionar nuevas formas de tratamiento de la depresión es la provisión de nuevos co-cristales de agomelatina.

Por ejemplo, un co-cristal más soluble en agua podría ser más conveniente para su uso en una formulación farmacéutica para una liberación inmediata o más rápida en un entorno acuoso. Además, sería ventajoso si el co-cristal fuese suficientemente estable, tanto en estado sólido como en disolución, y sería también un beneficio si pudiese obtenerse en forma cristalina sólida.

Por consiguiente, sería deseable encontrar un sólido, particularmente cristalino, de un co-cristal de agomelatina y un formador de co-cristales que sea más soluble en agua y/o suficientemente estable frente a la formación de impurezas y/o que se produzca de manera conveniente.

Con el fin de aumentar el grado/velocidad de absorción y por tanto la biodisponibilidad de la agomelatina, uno de los objetivos de la presente invención es mejorar por tanto la solubilidad acuosa y la velocidad de disolución de agomelatina proporcionando nuevas formas con capacidad farmacológica de agomelatina. Otra ventaja (quizá combinada) sería el retardo de la precipitación de la agomelatina disuelta.

Un objetivo paralelo sería también la provisión de nuevos medios de mejora de las propiedades de la agomelatina, especialmente con respecto al tratamiento de la depresión, proporcionando nuevas formas con capacidad farmacológica de agomelatina. Mejoras/ventajas especialmente deseables de la nueva forma con capacidad farmacológica incluirían una cualquiera de las siguientes o incluso más preferible incluso más de una de las siguientes ventajas a continuación:

• mejora de las propiedades fisicoquímicas con el fin de facilitar la formulación, la fabricación o potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad, y/o

• proporcionar nuevas formas de agomelatina con co-formadores que tienen un efecto farmacológico beneficioso por sí mismos, permitiendo así una relación dosis/peso altamente eficaz del principio activo final, y/o

• poder obtenerse fácilmente, ser fácil de fabricar , y/o

• poder obtenerse en una forma cristalina sólida/estable, y/o

• permitir más flexibilidad en la formulación, o facilitar su formulación y/o

• ser altamente soluble, permitiendo así mejores velocidades de disolución, especialmente si se disuelve en un entorno fisiológico acuoso, y/o

• mejorar la estabilidad del co-cristal, también en una formulación farmacéutica, en comparación con agomelatina sola, y/o

• permitir nuevas vías de administración, y/o

• permitir el retardo de la precipitación de agomelatina disuelta, y/o

• reducir las reacciones farmacológicas adversas, y/o

• permitir el uso de una dosis terapéutica inferior de agomelatina, y/o

• mostrar mejoras en el tratamiento de un paciente que padece depresión, y/o

• proporcionar un rápido comienzo del efecto, y/o

• aumentar el cumplimiento o adherencia al tratamiento de un paciente que padece depresión.

Cualquiera y todas estas ventajas serían deseables. Por tanto, sería ventajoso si más de una (lo más preferiblemente muchas) de estas ventajas se satisficiera por la nueva forma con capacidad farmacológica.

Se logró el objetivo en general proporcionando un nuevo co-cristal que comprende agomelatina o bien como una base libre o bien como una sal fisiológicamente aceptable y formador de co-cristales o bien como una base libre o bien como una sal fisiológicamente aceptable.

Esto fue un gran logro ya que se sabe bien que los intentos de obtener co-cristales de ciertas moléculas a menudo encuentran un gran número de dificultades químicas que han de superarse.

Estos nuevos co-cristales muestran propiedades mejoradas en comparación con agomelatina sola. Los co-cristales así obtenidos tienen una estequiometría específica que depende de la estructura de cada formador de co-cristales. En las circunstancias apropiadas, esto es también otra ventaja de esta nueva forma sólida con capacidad farmacológica, logrando posiblemente alto de modulación de los efectos farmacológicos.

Específicamente, en muchos casos se mejoran las propiedades fisicoquímicas. La formulación de estos co-cristales parece resultar incluso más fácil de manipular con un sólido respectivo de este tipo y con muchos de los co-cristales según la invención mostrando una estabilidad potenciada. La solubilidad también puede potenciarse. Esto se mostró en una disolución intrínseca mejorada.

La disolución intrínseca es la velocidad de disolución de una sustancia farmacológica en la condición de área superficial constante y se usa para comparar las propiedades de disolución de diferentes sustancias farmacológicas o diferentes formas sólidas de la misma sustancia farmacológica. Pueden usarse formas sólidas con velocidades de disolución intrínsecas diferentes para preparar productos farmacológicos con diferentes propiedades. Por ejemplo, podría usarse una forma sólida con una velocidad de disolución intrínseca rápida para preparar una formulación de liberación inmediata. Por comparación, podría usarse una forma sólida con una velocidad de disolución lenta para preparar una formulación farmacológica de liberación sostenida. Por tanto, puede usarse la velocidad de disolución de un co-cristal en comparación con la del API solo como una indicación de si podría prepararse una formulación farmacológica con un perfil de liberación más rápido o más lento y, por tanto, puede usarse para preparar un producto farmacéutico beneficioso (véanse los ejemplo 4, 5 y 6) .

Otra ventaja que parece haberse logrado es que la combinación de un principio activo y un co-formador (urea, maleico, gentísico, cítrico, ….) en una única especie parece permitir una mejor farmacocinética/farmacodinámica (PKPD) que ayuda en el tratamiento de la depresión (por ejemplo, permitiendo probablemente disminuir la dosis, o aumentar el cumplimiento, o reducir los efectos secundarios) .

Por tanto, la presente invención se refiere a un co-cristal (o co-cristales) que comprende agomelatina o bien como una base libre o bien como una sal fisiológicamente aceptable y al menos un formador de co-cristales o bien como una base libre o bien como una sal fisiológicamente aceptable.

Puede aplicarse la siguiente...

1. Co-cristal que comprende agomelatina o bien como una base libre o bien como una sal fisiológicamente aceptable y al menos un formador de co-cristales o bien como una base libre o bien como una sal fisiológicamente aceptable con la condición de que se excluyen

• un co-cristal de agomelatina con ácido acético, y

• un co-cristal de agomelatina con etilenglicol.

2. Co-cristal según la reivindicación 1, en el que el formador de co-cristales se selecciona entre o bien carbamidas o bien ácidos carbónicos, preferiblemente se selecciona entre o bien carbamidas o bien ácidos carbónicos con menos de 9 átomos de carbono, lo más preferiblemente se selecciona entre el grupo que consiste en urea, ácido maleico, ácido gentísico, ácido cítrico o sus estereoisómeros.

3. Co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, seleccionándose el co-cristal entre agomelatina – urea (1:1) , agomelatina – ácido maleico (1:1) forma A, agomelatina – ácido maleico (1:1) forma B, agomelatina – ácido gentísico (1:1) ; o agomelatina – ácido cítrico (1:1) .

4. Co-cristal según la reivindicación 1 ó 2, en el que la razón molecular entre agomelatina y formador de co-cristales es de 1:1.

5. Co-cristal de agomelatina – urea (1:1) según la reivindicación 3, caracterizado porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 135ºC, preferiblemente a 134, 6ºC, lo más preferiblemente a 134, 64ºC; o

caracterizado porque muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 15, 59 y 22, 81, preferiblemente con picos [28] a 15, 59, 19, 53, 22, 81, 28, 04 y 31, 43, más preferiblemente con picos [28] a 9, 54, 13, 34, 15, 59, 17, 65, 19, 53, 21, 35, 22, 81, 28, 04 y 31, 43, lo más preferiblemente con picos [28] a 9, 54, 10, 70, 11, 32, 13, 34, 15, 59, 17, 65, 18, 93, 19, 13, 19, 53, 21, 35, 22, 04, 22, 81, 24, 32, 24, 81, 25, 30, 26, 33, 28, 04, 29, 27, 31, 43 y 33, 23; o caracterizado porque tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:

a = 9, 72 Å,

b = 9, 24 Å, y

c = 18, 53 Å,

con un ángulo 1 de 102, 00º.

6. Co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1) forma A según la reivindicación 3, caracterizado porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 68ºC, preferiblemente a 67, 8ºC, lo más preferiblemente a 67, 81ºC; o

caracterizado porque muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 15, 93, 25, 83 y 26, 20, preferiblemente con picos [28] a 14, 61, 15, 93, 17, 63, 23, 43, 25, 83 y 26, 20, más preferiblemente con picos [28] a 8, 78, 11, 26, 14, 61, 15, 93, 17, 63, 19, 69, 23, 43, 25, 83 y 26, 20, lo más preferiblemente con picos [28] a 8, 78, 11, 26, 11, 70, 12, 45, 14, 61, 15, 44, 15, 93, 17, 11, 17, 63, 19, 69, 20, 23, 21, 18, 22, 23, 23, 43, 24, 40, 25, 08, 25, 83, 26, 20, 27, 03, 29, 07, 29, 50, 30, 56, 32, 07, 33, 31 y 35, 68.

7. Co-cristal de agomelatina – ácido maleico (1:1) forma B según la reivindicación 3, caracterizado porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 73ºC, preferiblemente a 73, 2ºC, lo más preferiblemente a 73, 18ºC; o

caracterizado porque muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 11, 31, 15, 42, 17, 13, 17, 30, 18, 02 y 24, 32, preferiblemente con picos [28] a 8, 57, 11, 31, 15, 42, 17, 13, 17, 30, 18, 02, 18, 73, 23, 93, 24, 32, 25, 48 y 26, 22, más preferiblemente con picos [28] a 8, 57, 11, 31, 15, 42, 17, 13, 17, 30, 17, 57, 18, 02, 18, 73, 21, 80, 22, 93, 23, 93, 24, 32, 25, 48, 26, 22, 27, 24 y 30, 25, lo más preferiblemente con picos [28] a 7, 37, 8, 57, 11, 31, 13, 64, 14, 67, 15, 42, 15, 62, 17, 13, 17, 30, 17, 57, 18, 02, 18, 73, 19, 48, 21, 80, 22, 24, 22, 93, 23, 93, 24, 32, 25, 48, 26, 22, 26, 53, 26, 97, 27, 24, 27, 57, 28, 04, 29, 31, 30, 25, 31, 51, 32, 11, 34, 27, 35, 20, 36, 51, 37, 31 y 37, 98; o caracterizado porque tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:

a = 7, 51 Å,

b = 20, 59 Å, y c = 12, 09 Å,

con un ángulo 1 de 99, 22º.

8. Co-cristal de agomelatina – ácido gentísico (1:1) según la reivindicación 3, caracterizado porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 108ºC, preferiblemente a 107, 9ºC, lo más preferiblemente a 107, 88ºC; o caracterizado porque muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 18, 05, 21, 63 y 22, 98, preferiblemente con picos [28] a 17, 15, 18, 05, 21, 63, 22, 13, 22, 98 y 24, 46, más preferiblemente con picos [28] a 8, 06, 11, 66, 16, 03, 17, 15, 17, 60, 18, 05, 21, 63, 22, 13, 22, 98, 24, 46 y 27, 17, lo más preferiblemente con picos [28] a 8, 06, 11, 66, 12, 60, 14, 24, 15, 16, 16, 03, 16, 94, 17, 15, 17, 60, 18, 05, 18, 81, 19, 39, 20, 04, 21, 63, 22, 13, 22, 46, 22, 98, 23, 33, 24, 46, 24, 77, 25, 64, 26, 56, 27, 17, 29, 27, 30, 64, 30, 96, 31, 61, 32, 71 y 36, 55; o caracterizado porque tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:

a = 11, 35 Å,

b = 11, 04 Å, y

c = 16, 80 Å,

con un ángulo 1 de 105, 00º.

9. Co-cristal de agomelatina – ácido cítrico (1:1) según la reivindicación 3, caracterizado porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 127ºC, preferiblemente a 127, 2ºC, lo más preferiblemente a 127, 16ºC; o caracterizado porque muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos [28] a 5, 22, 17, 06, 19, 36, 22, 80 y 27, 28, preferiblemente con picos [28] a 5, 22, 17, 06, 19, 36, 20, 72, 20, 98, 21, 87, 22, 80 y 27, 28, más preferiblemente con picos [28] a 5, 22, 10, 42, 12, 24, 13, 74, 15, 38, 15, 55, 17, 06, 17, 74, 19, 36, 19, 77, 20, 72, 20, 98, 21, 87, 22, 80, 24, 05, 26, 57, 27, 28, 29, 66 y 31, 42, lo más preferiblemente con picos [28] a 5, 22, 10, 42, 11, 58, 12, 24, 12, 43, 13, 74, 14, 35, 15, 38, 15, 55, 17, 06, 17, 74, 19, 36, 19, 77, 20, 72, 20, 98, 21, 87, 22, 80, 23, 15, 24, 05, 24, 75, 24, 99, 25, 23, 25, 54, 26, 26, 26, 57, 27, 28, 27, 88, 28, 23, 28, 66, 29, 66, 31, 42, 32, 72, 33, 25, 33, 97, 34, 54, 35, 01, 36, 28, 37, 33, 37, 98 y 38, 44; o caracterizado porque tiene una celda unitaria monoclínica con las siguientes dimensiones:

a = 7, 84 Å,

b = 33, 89 Å, y

c = 8, 29 Å,

con un ángulo 1 de 109, 38º.

10. Procedimiento para la producción de un co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende las etapas de:

(a) disolver o suspender agomelatina y formador de co-cristales en un disolvente o una mezcla de disolventes,

(b) opcionalmente mezclar o agitar la disolución o suspensión,

(c) opcionalmente antes, durante o después de la etapa (b) , enfriar o mantener la disolución/suspensión mezclada hasta o a temperatura ambiente o inferior;

(d) opcionalmente separar por filtración y/o lavar el sólido resultante con un disolvente, y

(e) secar el sólido opcionalmente a temperatura ambiente y/o a vacío.

11. Medicamento que comprende al menos un co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en un medio fisiológicamente aceptable.

13. Co-cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de la depresión, especialmente para el tratamiento de episodios depresivos mayores.

Fig. 1)