Cetales de cetometionina y sus derivados.

Compuesto químico de la fórmula general I **Fórmula**

siendo A ≥

**Fórmula**

y R ≥ OR', siendo R1, R2 y R' iguales o diferentes y representando en cada caso

un radical alquilo de C1-C18 lineal o ramificado, o respectivamente

cicloalquilo de C3-C18,

alilo,

bencilo,

fenilo o

alquil de C1-C18-oximetilo, de manera preferida C2H5OCH2,

hidroxialquilo de C2-C6, de manera preferida HOC2H4,

dihidroxialquilo de C3-C6, de manera preferida (HO)2C3H5, o

un radical de azúcar de C3-C12, en cuyo caso un grupo OH del azúcar está reemplazado en cada caso por un átomo de O de un cetal o por el átomo de O de un ácido carboxílico,

o siendo A ≥ **Fórmula**

Cetales de cetometionina y sus derivados

Introducción El presente invento se refiere a cetales o respectivamente semicetales de cetometionina y a sus derivados así como a su preparación y a su utilización como aditivos para piensos, en particular para la alimentación de rumiantes.

Estado de la técnica Ciertos aminoácidos, tales como metionina, lisina o treonina, son unos componentes de la alimentación de animales importantes como aditivos para piensos. Ellos hacen posible un crecimiento más rápido así como un aprovechamiento más eficiente de los piensos. Esto constituye en la mayor parte de los casos una manifiesta ventaja económica. Los mercados para los aditivos para piensos presentan una gran importancia industrial y económica. Además de ello, son unos fuertes mercados en crecimiento, lo cual ha de ser atribuido no en último término a la creciente importancia de países, tales como por ejemplo China e India.

A partir del documento de solicitud de patente internacional WO 2004008874 es conocido, entre otras cosas, que la metionina constituye el primer aminoácido limitador para muchas especies de animales, entre ellas también los rumiantes. Así, por ejemplo, en el caso de vacas lecheras la producción eficiente de leche en lo que se refiere a la cantidad y a la calidad depende muy grandemente de una aportación suficiente de metionina. El consumo de metionina por vacas lecheras de alto rendimiento no puede ser cubierto en este caso por la proteína microbiana formada en la panza o respectivamente por la proteína procedente del pienso, que no ha sido descompuesta en la panza (Graulet y colaboradores, J. Animal and Feed Sciences (2004) , 269) . Por lo tanto, es ventajoso suplementar al pienso con metionina, con el fin de aumentar la rentabilidad de la producción de leche y la calidad de la leche.

En el caso de animales monogástricos, tales como p.ej. aves de corral y cerdos, usualmente la metionina y el compuesto hidroxílico análogo a metionina (MHA, acrónimo de Methionin-Hydroxy-Analog) , que es designado también como el ácido hidroximetil-tiobutírico (HMB) , se utilizan como aditivos para piensos. De esta manera se aumenta la cantidad de L-metionina disponible en el organismo, que entonces puede estar a disposición del animal para su crecimiento.

Al contrario de esto, la suplementación del pienso con metionina no es efectiva en el caso de rumiantes, puesto que la cantidad principal es descompuesta por microbios en la panza (rumen) de los rumiantes. A causa de esta descomposición, por lo tanto, solamente una fracción de la metionina suplementada llega al intestino delgado del animal, donde por lo general se efectúa la absorción de la metionina en la sangre.

En el documento WO 99/04647 se describe la utilización del MHA para rumiantes. En este documento se afirma que el MHA es descompuesto solamente en parte en la panza y por lo tanto por lo menos un 20-40 % del MHA suplementado puede llegar al metabolismo después de su absorción en el intestino delgado. En otras numerosas publicaciones se discute de un modo diverso, por el contrario, el modo de actuación del MHA en los rumiantes. Así, por ejemplo, en el documento WO 200028835 se describe que el MHA puede pasar satisfactoriamente por la panza y a fin de cuentas acceder a la absorción en el intestino, solamente cuando el MHA se administra en muy grandes cantidades de 60-120 g/día/animal. De esta manera, ya no existe sin embargo una rentabilidad.

Para que estén a disposición del rumiante con una alta eficiencia unos productos de metionina tales como la D, Lmetionina o respectivamente el rac-MHA, se debe de emplear una forma protegida contra la descomposición en la panza. El reto es en este caso descubrir un apropiado producto de metionina que confiera a la metionina una estabilidad en la panza lo más alta que sea posible y a pesar de todo garantice una absorción alta y eficiente de la metionina en el intestino. En este caso hay varias posibilidades de conferir estas propiedades a la D, L-metionina o al rac-MHA:

a) Protección física:

Mediante colocación de una apropiada capa protectora o respectivamente por distribución de la metionina en una matriz protectora se puede conseguir una alta estabilidad en la panza. De esta manera, la metionina puede pasar a través de la panza prácticamente sin pérdida. En la evolución ulterior, la capa protectora puede entonces ser abierta o eliminada p.ej. en el cuajar (abomaso) mediante una hidrólisis en condiciones ácidas y la metionina que se libera puede ser absorbida entonces por el animal en el intestino delgado. La capa o respectivamente matriz protectora puede componerse de una combinación de varias sustancias, tales como p.ej. lípidos, materiales inorgánicos e hidratos de carbono. Son obtenibles comercialmente las siguientes formas del producto:

i) La Met-Plus® de Nisso America es una metionina protegida con lípidos con un contenido de D, L-metionina de 65 %. La matriz protectora se compone de las sales de calcio de ácidos grasos de cadena larga tales como p.ej. el ácido láurico. Como sustancia conservante sirve el hidroxitolueno butilado.

ii) La Mepron® M85 de Degussa AG es una metionina protegida con hidratos de carbono, que posee un núcleo a base de D, L-metionina, un almidón y ácido esteárico. Como capa protectora se utiliza una etil

celulosa. El producto tiene un contenido de 85 % de D, L-metionina.

iii) La Smartamine® M de Adisseo es una metionina protegida con un polímero. Los gránulos contienen, junto al ácido esteárico, por lo menos 70 % de D, L-metionina. La capa protectora contiene un copolímero de vinil-piridina y estireno.

Aunque la protección física impide la descomposición microbiana de la metionina en la panza y de esta manera se pueden aumentar la aportación y el aprovechamiento de metionina en el animal, existen algunas desventajas graves.

El proceso de preparación o respectivamente de revestimiento de metionina constituye en la mayor parte de los casos un procedimiento técnicamente complicado y costoso, y por lo tanto es caro. Además de ello, el revestimiento superficial de los gránulos acabados puede ser dañado fácilmente por una carga mecánica y una abrasión durante la elaboración del pienso, lo cual puede conducir a la disminución o respectivamente hasta la pérdida completa de la protección. Por lo tanto, tampoco es posible elaborar los gránulos protegidos de metionina para formar un gránulo de pienso mixto de mayor tamaño y granularlos de nuevo, puesto que de esta manera de nuevo se rompería la capa protectora mediante la solicitación mecánica. Esto restringe grandemente la utilización de tales productos, puesto que la granulación de piensos mixtos constituye un método muy propagado de la elaboración de piensos.

b) Protección química:

Una elevada estabilidad de la metionina en la panza se puede conseguir, junto a las posibilidades de protección puramente físicas, también mediante una modificación de la estructura química, por ejemplo por una esterificación del grupo de ácido carboxílico. En el momento actual son obtenibles comercialmente o se describen en la bibliografía los siguientes productos:

i) Ésteres de metionina tales como p.ej. la D, L-terc. butil-metionina: Los ésteres fueron ensayados y mostraron solamente una moderada estabilidad en la panza (Loerch und Oke; “Rumen Protected Amino Acids in Ruminant Nutrition” [Aminoácidos protegidos contra el rumen en la nutrición de rumiantes] en “Absorption and Utilization of Amino Acids” [Absorción y utilización de aminoácidos] volumen 3, 1989, 187-200, CRC Press Boca Raton, Florida) . Para la D, L-terc. butil-metionina se publicó, por el contrario, en el documento WO 0028835 un valor biológico de 80 %.

ii) El Metasmart® de Adisseo es el éster iso-propílico racémico del MHA (HMBi) . Este compuesto es comercializado también bajo la marca comercial “Sequent” por la entidad norteamericana Novus. En el documento WO 00/28835 se divulgó un valor biológico de por lo menos 50 % para el HMBi en el caso de rumiantes. En este caso desempeña un cometido decisivo sobre todo la absorción sorprendentemente rápida del HMBi hidrófobo a través de la pared de la panza. El éster puede ser hidrolizado entonces en la sangre para formar el MHA y. después de una oxidación y una subsiguiente transaminación, puede ser transformado en la L-metionina. En el documento de patente europea EP 1358805 se publicó un valor biológico comparable para el HMBi. En el caso de estas investigaciones, el HMBi era aplicado sobre un soporte poroso. En otra publicación se informó por parte de la Comisión Europea que de nuevo es absorbido un 50 % del HMBi a través de la... [Seguir leyendo]

1. Compuesto químico de la fórmula general I

siendo A =

y R = OR’, siendo R1, R2 y R’ iguales o diferentes y representando en cada caso un radical alquilo de C1-C18 lineal o ramificado, o respectivamente cicloalquilo de C3-C18, alilo,

bencilo, fenilo o alquil de C1-C18-oximetilo, de manera preferida C2H5OCH2, hidroxialquilo de C2-C6, de manera preferida HOC2H4, dihidroxialquilo de C3-C6, de manera preferida (HO) 2C3H5, o un radical de azúcar de C3-C12, en cuyo caso un grupo OH del azúcar está reemplazado en cada caso por un átomo de O de un cetal o por el átomo de O de un ácido carboxílico,

o siendo A =

y R = OR’, siendo R’ en cada caso un radical alquilo de C1-C18 de cadena lineal o ramificada o respectivamente cicloalquilo de C3-C18, alilo, bencilo,

fenilo o alquil de C1-C18-oximetilo, de manera preferida C2H5OCH2, hidroxialquilo de C2-C6, de manera preferida HOC2H4, dihidroxialquilo de C3-C6, de manera preferida (HO) 2C3H5,

o un radical de azúcar de C3-C12, en cuyo caso un grupo OH del azúcar está reemplazado por el átomo de O de un 30 ácido carboxílico,

y representando R3 un puente de alquileno de C2-C4, de manera preferida C2H4, o un radical de azúcar de C3-C12, en cuyo caso dos grupos OH del azúcar están reemplazados por los dos átomos de O del cetal,

o siendo A =

y R4 un radical alquileno de C3-C6, que eventualmente está sustituido con hidroxi, de manera preferida -CH2-C (CH3) 2-CH2- y -CH2-C (CH2OH) 2-CH2- o un radical de azúcar de C3-C12 en cuyo caso un grupo OH del azúcar está reemplazado por un átomo de O de un cetal y el átomo de O de un ácido carboxílico,

o siendo A =

y R5 un radical alquileno de C3-C6, que eventualmente está sustituido con hidroxi,

de manera preferida -CH2-CH (-) -CH2-, o un radical de azúcar de C3-C12, en cuyo caso tres grupos OH del azúcar

están reemplazados por ambos átomos O de un cetal y por el átomo de O de un ácido carboxílico.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que R = OR’ y R’ = alquilo de C1-C18 y R3 es C2H4, de manera preferida por que R’ es alquilo de C1-C4 o

por que R = OR’ y R’ es = hidroxietoxi y R3 es = C2H4 o por que R4 es un radical C5H10 o un radical C5H10O2.

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por la fórmula:

4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que R5 es un radical C3H5.

5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado por la fórmula:

o por la fórmula :

6. Utilización de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 5 en la alimentación de animales.

7. Utilización de acuerdo con la reivindicación 6 para la alimentación de rumiantes.

8. Utilización de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 5 para la producción de piensos.

9. Utilización de acuerdo con la reivindicación 8 para la producción de piensos para rumiantes.

10. Formulación de pienso, que contiene por lo menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 5.

11. Formulación de pienso de acuerdo con la reivindicación 9 para la alimentación de rumiantes.

12. Procedimiento para la preparación de compuestos de ácidos carboxílicos o ésteres de la fórmula general I, 1 de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que se hace reaccionar la cetometionina con un correspondiente

alcohol monovalente, bivalente, trivalente, o con un azúcar de C3-C12 en presencia de unos catalizadores de carácter ácido para formar el producto de éster de la fórmula 1 - 2 con R = OR’ o para formar el producto de éste.

3. 4.

13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado por que como alcohol se emplea un alcohol alquílico de C1-C18 ramificado o de cadena lineal o respectivamente un alcohol cicloalquílico de C3-C18, alcohol alílico, alcohol bencílico, alcohol fenílico, un alcohol hidroxialquílico de C2-C6, de manera preferida HOC2H4OH, un alcohol dihidroxialquílico de C3-C6, de manera preferida glicerol, o un azúcar de C3-C12, preferiblemente aldehído de glicerol, dihidroxiacetona, glucosa, fructosa o sacarosa.

14. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicacione.

12. 13, caracterizado por que se elimina el agua resultante durante la reacción.

15. Procedimiento para la preparación de compuestos ésteres de las fórmulas I, 1 - 2 de acuerdo con la

reivindicación 1, con R = OR’, caracterizado por que un producto de éster I, 1 - 2, se transforma por transesterificación con un alcoholato de metal alcalino M’OR’ en un correspondiente producto de éster de la fórmula I, 1 - 2, con la condición de que R’ en el producto de éster 1 - 2 empleado no debe de ser igual al radical R’ en el alcoholato M’OR’ empleado.