Cemento sustituto de injerto óseo de material compuesto y artículos producidos del mismo.

Una composición de material en forma de partículas adaptada para formar un cemento sustituto de injerto óseo enla mezcla con una disolución acuosa,

que comprende:

i) un polvo de sulfato de calcio hemihidratado con una distribución de partículas bimodal y un tamaño medio departícula de 5 a 20 μm (micrómetros), en el que el sulfato de calcio hemihidratado está presente en unaconcentración de al menos 70 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de material en forma departículas;

ii) un polvo de fosfato monocálcico monohidratado y

iii) un polvo de ß-fosfato tricálcico con un tamaño medio de partícula menor que 20 μm (micrómet.

Cemento sustituto de injerto óseo de material compuesto y artículos producidos del mismo.

Campo de la invención La invención se refiere a una composición de material en forma de partículas adaptada para formar un cemento sustituto de injerto óseo en la mezcla con una disolución acuosa, un cemento sustituto de injerto óseo fabricado de la misma, un estuche de sustituto de injerto óseo que comprende la composición de material en forma de partículas, métodos de fabricación y uso de la composición de material en forma de partículas y artículos fabricados a partir del cemento sustituto de injerto óseo.

Antecedentes de la invención Los defectos en la estructura ósea surgen de una variedad de circunstancias, tales como traumatismo, enfermedad y cirugía. Hay una necesidad de reparación eficaz de defectos óseos en diversos campos quirúrgicos, incluyendo maxilo-craneofacial, periodoncia y ortopedia. Se han usado numerosos materiales naturales y sintéticos y composiciones para estimular la curación en el sitio de un defecto óseo. Como con las composiciones usadas para reparar otros tipos de tejido, las propiedades biológicas y mecánicas de un material de reparación ósea son críticas en la determinación de la eficacia y conveniencia del material en cualquier aplicación particular.

Después de la sangre, el hueso es el segundo material más comúnmente trasplantado. El hueso esponjoso autólogo se ha considerado desde hace tiempo el material de reparación de hueso más eficaz, puesto que es tanto osteoinductivo como no inmunógeno. Sin embargo, las cantidades adecuadas de hueso esponjoso autólogo no están disponibles en todas las circunstancias y la morbilidad en el sitio del donador y el traumatismo son serias desventajas para esta solución. El uso de aloinjerto óseo evita el problema de crear un segundo sitio quirúrgico en el paciente, pero adolece de algunas desventajas en sí mismo. Por ejemplo, el aloinjerto óseo presenta típicamente una menor capacidad osteogénica que el autoinjerto óseo, una mayor velocidad de resorción, crea menos revascularización en el sitio del defecto óseo y típicamente da como resultado una mayor respuesta inmunógena. La transferencia de ciertas enfermedades es también un peligro cuando se usan aloinjertos.

Para evitar los problemas asociados al autoinjerto y aloinjerto óseo, se ha realizado considerable investigación en el área de los materiales sustitutos de hueso sintéticos que se pueden usar en vez de hueso natural. Por ejemplo, se han propuesto diversas composiciones y materiales que comprenden matriz ósea desmineralizada, fosfato de calcio y sulfato de calcio.

Los cementos que comprenden sulfato de calcio tienen una larga historia de uso como sustitutos de injerto óseo. Los cementos de sulfato de calcio de calidad quirúrgica modernos ofrecen alta resistencia inicial, buenas propiedades de manipulación y se sustituyen de manera consistente por hueso en muchas aplicaciones. Sin embargo, los cementos de sulfato de calcio se caracterizan por la resorción relativamente rápida por el cuerpo, que puede ser indeseable en ciertas aplicaciones.

El hidroxiapatito es uno de los fosfatos de calcio más comúnmente usados en los materiales de injerto óseo. Su estructura es similar a la fase mineral de hueso y presenta excelente biocompatibilidad. Sin embargo, el hidroxiapatito presenta una velocidad de resorción extremadamente lenta que puede ser inadecuada en ciertas aplicaciones. También se han usado otros materiales de fosfato de calcio en la técnica, tales como β-fosfato tricálcico, que presenta una velocidad de resorción más rápida que el hidroxiapatito, pero presenta menos resistencia mecánica. También se han ensayado ciertos materiales de fosfato de calcio que fraguan in situ, tales como mezclas de fosfato tetracálcico y fosfato dicálcico anhidros o dihidratados, que reaccionan para formar hidroxiapatito cuando se mezclan con una disolución acuosa. La patente de EE.UU. 2002/055143 desvela formulaciones de cemento que son inyectables, presentan tiempos de fraguado entre 1 y 15 minutos, que comprenden beta-fosfato tricálcico, fosfato monocálcico monohidratado, pirofosfato de calcio y alfa-sulfato de calcio hemihidratado. El cemento puede incluir agentes terapéuticos, por ej., factores de crecimiento.

Los materiales de reparación ósea sintéticos disponibles en el momento presente no presentan características funcionales ideales para todas las aplicaciones de injerto óseo. Como se indicó anteriormente, algunas composiciones presentan una velocidad de resorción que es o demasiado lenta o demasiado rápida. Además, muchos cementos de injerto óseo son difíciles de implantar debido a que fallan en el fraguado o no se pueden inyectar. Otras desventajas son resistencia inadecuada y dificultad en la adición de sustancias biológicamente 50 activas para liberación controlada. Por estas razones, queda la necesidad en la técnica de composiciones de cemento de injerto óseo que combinen una velocidad de resorción deseable con alta resistencia mecánica, facilidad de manipulación y osteoconductividad.

Breve sumario de la invención La presente invención proporciona una composición de material en forma de partículas adaptada para formar un 55 cemento sustituto de injerto óseo en la mezcla con una disolución acuosa, así como un cemento sustituto de injerto óseo endurecido fabricado de la misma. La invención también se refiere a estuches que comprenden la composición de material en forma de partículas y métodos de fabricación y uso de la composición. La composición de material en forma de partículas de la invención comprende un polvo de sulfato de calcio hemihidratado junto con una mezcla de fosfato de calcio que forma brushita. En la mezcla la composición de material en forma de partículas con una disolución de mezcla acuosa, se forma un cemento bifásico endurecido que comprende brushita y sulfato de calcio dihidratado. El sulfato de calcio dihidratado proporciona buena resistencia mecánica y, debido a su velocidad de resorción relativamente rápida, se reemplaza rápidamente con tejido óseo en el cemento resultante, mientras que la brushita sirve para reducir la velocidad de resorción total del cemento cuando se compara con una composición de cemento que comprende exclusivamente sulfato de calcio dihidratado. Algunas realizaciones del cemento sustituto de hueso de la invención presentan alta resistencia mecánica, tal como alta resistencia a la compresión y resistencia a la tracción diametral, fraguan en una composición endurecida dentro de un periodo razonable de tiempo, facilitan el desarrollo de hueso de alta calidad en el sitio del defecto óseo y presentan características de manipulación aceptables.

En un aspecto, la invención proporciona una composición de material en forma de partículas que comprende una mezcla de un polvo de sulfato de calcio hemihidratado con una distribución de partículas bimodal y un tamaño medio de partícula de 5 a 20 μm (micrómetros) y una composición de fosfato de calcio que forma brushita. La mezcla de fosfato de calcio que forma brushita comprende polvo de fosfato monocálcico monohidratado y un polvo de β-fosfato tricálcico. El polvo de β-fosfato tricálcico presenta un tamaño medio de partícula de menos de 20 μm (micrómetros) . El polvo de sulfato de calcio hemihidratado está presente en una concentración de al menos 70 por ciento en peso y preferiblemente al menos 75 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de material en forma de partículas. La composición de fosfato de calcio que forma brushita está presente típicamente en una concentración de 3 a 30 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de material en forma de partículas.

La porción de polvo de β-fosfato tricálcico de la composición de material en forma de partículas presenta preferiblemente una distribución de tamaño de partícula bimodal caracterizada por 30 a 70 por ciento en volumen de partículas con un modo de 2, 0 a 6, 0 μm (micrómetros) y 30 a 70 por ciento en volumen de partículas con un modo de 40 a 70 μm (micrómetros) basado en el volumen total del polvo de β-fosfato tricálcico. En otra realización, la distribución de tamaño de partícula bimodal comprende 50 a 65 por ciento en volumen de partículas con un modo de 4, 0 a 5, 5 μm (micrómetros) y 35 a 50 por ciento en volumen de partículas con un modo de 60 a 70 μm (micrómetros) basado en el volumen total del polvo de β-fosfato tricálcico.

La porción de sulfato de calcio hemihidratado de la composición de material en forma de partículas comprende preferiblemente α-sulfato de calcio hemihidratado y la distribución de partículas... [Seguir leyendo]

1. Una composición de material en forma de partículas adaptada para formar un cemento sustituto de injerto óseo en la mezcla con una disolución acuosa, que comprende:

i) un polvo de sulfato de calcio hemihidratado con una distribución de partículas bimodal y un tamaño medio de partícula de 5 a 20 μm (micrómetros) , en el que el sulfato de calcio hemihidratado está presente en una concentración de al menos 70 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de material en forma de partículas;

ii) un polvo de fosfato monocálcico monohidratado y

iii) un polvo de β-fosfato tricálcico con un tamaño medio de partícula menor que 20 μm (micrómetros) .

2. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 1, que comprende además gránulos de β-fosfato tricálcico con un tamaño medio de partícula de al menos 75 μm (micrómetros) .

3. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 2, en la que los gránulos de β-fosfato tricálcico presentan un tamaño medio de partícula de 75 a 1.000 μm (micrómetros) .

4. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 2, en la que los gránulos de β-fosfato tricálcico están presentes en una concentración de hasta 20 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de material en forma de partículas.

5. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 4, en la que los gránulos de β-fosfato tricálcico están presentes en una concentración de hasta 12 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de material en forma de partículas.

6. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 1, en la que el sulfato de calcio hemihidratado es α-sulfato de calcio hemihidratado.

7. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 1, en la que el polvo de sulfato de calcio hemihidratado presenta una distribución de partículas bimodal que comprende 30 a 60 por ciento en volumen de partículas con un modo de 1, 0 a 3, 0 μm (micrómetros) y 40 a 70 por ciento en volumen de partículas con un modo de 20 a 30 μm (micrómetros) basado en el volumen total del polvo de sulfato de calcio hemihidratado.

8. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 1, en la que el sulfato de calcio hemihidratado está presente en una concentración de al menos 75 por ciento en peso.

9. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 1, en la que la concentración combinada del polvo de fosfato monocálcico monohidratado y el polvo de β-fosfato tricálcico es 3 a 30 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de material en forma de partículas.

10. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 1, en la que el polvo de β-fosfato tricálcico presenta una distribución de tamaño de partícula bimodal que comprende 30 a 70 por ciento en volumen de partículas con un modo de 2, 0 a 6, 0 μm (micrómetros) y 30 a 70 por ciento en volumen de partículas con un modo de 40 a 70 μm (micrómetros) basado en el volumen total del polvo de β-fosfato de tricalcio.

11. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 10, en la que el polvo de β-fosfato tricálcico presenta una distribución de tamaño de partícula bimodal que comprende 50 a 65 por ciento en volumen de partículas con un modo de 4, 0 a 5, 5 μm (micrómetros) y 35 a 50 por ciento en volumen de partículas con un modo de 60 a 70 μm (micrómetros) basado en el volumen total del polvo de β-fosfato tricálcico.

12. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 1, que comprende además un acelerante adaptado para acelerar la conversión de sulfato de calcio hemihidratado en sulfato de calcio dihidratado.

13. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 12, en la que el acelerante es seleccionado del grupo que consiste en partículas de sulfato de calcio dihidratado, partículas de sulfato de calcio dihidratado recubiertas con sacarosa, partículas de sulfato de potasio y partículas de sulfato de sodio.

14. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 12, en la que el acelerante está presente en una concentración de hasta 1 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de material en forma de partículas.

15. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 1, que comprende:

i) un polvo de sulfato de calcio hemihidratado con una distribución de partículas bimodal y un tamaño medio de partícula de 5 a 20 μm (micrómetros) , en el que el sulfato de calcio hemihidratado está presente en una concentración de al menos 75 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de material en forma de partículas;

ii) un polvo de fosfato monocálcico monohidratado;

iii) un polvo de β-fosfato tricálcico con un tamaño medio de partícula menor que 20 μm (micrómetros) , el polvo de fosfato monocálcico monohidratado y el polvo de β-fosfato tricálcico que está presente en una concentración combinada de 3 a 30 por ciento en peso, basado en el peso total de la composición de material en forma de partículas;

iv) gránulos de β-fosfato tricálcico con un tamaño medio de partícula de al menos 75 μm (micrómetros) y presente en una concentración de hasta 20 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de material en forma de partículas y

v) un acelerante adaptado para acelerar la conversión de sulfato de calcio hemihidratado en sulfato de calcio dihidratado, estando presente el acelerante en una concentración de hasta 1 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de material en forma de partículas.

16. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 1, que comprende:

i) un polvo de α-sulfato de calcio hemihidratado con una distribución de partículas bimodal y un tamaño medio de partícula de 5 a 20 μm (micrómetros) , en el que el sulfato de calcio hemihidratado está presente en una concentración de al menos 75 por ciento en peso, basado en el peso total de composición del material en forma de partículas y en la que el polvo de sulfato de calcio hemihidratado presenta una distribución de partículas bimodal que comprende 30 a 60 por ciento en volumen de partículas con un modo de 1, 0 a 3, 0 μm (micrómetros) y 40 a 70 por ciento en volumen de partículas con un modo de 20 a 30 μm (micrómetros) , basado en el volumen total del polvo de sulfato de calcio hemihidratado;

ii) un polvo de fosfato monocálcico monohidratado;

iii) un polvo de β-fosfato tricálcico con un tamaño medio de partícula menor que 20 μm (micrómetros) , estando presente el polvo de fosfato monocálcico monohidratado y el polvo de β-fosfato tricálcico en una concentración combinada de 10 a 20 por ciento en peso, basado en el peso total de la composición de material en forma de partículas ;

iv) gránulos de β-fosfato tricálcico con un tamaño medio de partícula de 100 a 400 μm (micrómetros) y presente en una concentración de hasta 12 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de material en forma de partículas y

v) un acelerante adaptado para acelerar la conversión de sulfato de calcio hemihidratado en sulfato de calcio dihidratado, estando presente el acelerante en una concentración de hasta 1 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de material en forma de partículas.

17. La composición de material en forma de partículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que 35 comprende además un agente biológicamente activo.

18. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 17, en la que el agente biológicamente activo es seleccionado del grupo que consiste en: pequeños fragmentos de hueso esponjoso, factores de crecimiento, antibióticos, pesticidas, agentes antineoplásicos, agentes antivíricos, analgésicos y agentes antiinflamatorios.

19. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 17, en la que el agente biológicamente activo es un material osteoinductor.

20. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 19, en la que el material osteoinductor es la matriz ósea desmineralizada.

21. La composición de material en forma de partículas según la reivindicación 17, en la que el agente biológicamente

activo es un factor de crecimiento seleccionado del grupo que consiste en: factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento procedentes de plaquetas, proteínas morfogénicas óseas, proteínas osteogénicas, factores de transformación del crecimiento, proteínas de mineralización de LIM, factores inductores osteoides, angiogeninas, endotelinas; factores de crecimiento y diferenciación, ADMP-1, endotelinas, factor de crecimiento de hepatocitos y factor de crecimiento de queratinocitos, factores de crecimiento de unión a heparina, proteínas hedgehog,

interleucinas, factores estimuladores de colonias, factores de crecimiento epitelial, factores de crecimiento de tipo insulina, citocinas, osteopontina y osteonectina.

22. Un cemento sustituto de injerto óseo que comprende un producto de reacción formado por la mezcla de una

composición de material en forma de partículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, con una disolución acuosa, comprendiendo el producto de reacción sulfato de calcio dihidratado y brushita.

23. El cemento sustituto de injerto óseo según la reivindicación 22, en el que dicho cemento se moldea en una conformación predeterminada.

24. El cemento sustituto de injerto óseo según la reivindicación 23, en el que dicha conformación predeterminada es seleccionada del grupo que consiste en: pastillas, gránulos, cuñas, bloques y discos.

25. El cemento sustituto de injerto óseo según la reivindicación 24, en el que dicho cemento presenta una resistencia a la tracción diametral de al menos 4 MPa después de curado durante una hora en aire atmosférico después de la mezcla de la composición de material en forma de partículas con la disolución acuosa.

26. El cemento sustituto de injerto óseo según la reivindicación 25, en el que dicho cemento presenta una resistencia a la tracción diametral de al menos 6 MPa después de curado durante una hora en aire atmosférico.

27. El cemento sustituto de injerto óseo según la reivindicación 22, en el que dicho cemento presenta una resistencia a la tracción diametral de al menos 8 MPa después de curado durante 24 horas en aire atmosférico después de la mezcla de la composición de material en forma de partículas con la disolución acuosa.

28. El cemento sustituto de injerto óseo según la reivindicación 27, en el que dicho cemento presenta una resistencia a la tracción diametral de al menos 10 MPa después de curado durante 24 horas en aire atmosférico.

29. El cemento sustituto de injerto óseo según la reivindicación 22, en el que la disolución acuosa comprende un ácido carboxílico.

30. El cemento sustituto de injerto óseo según la reivindicación 29, en el que el ácido carboxílico es un ácido 20 hidroxicarboxílico.

31. El cemento sustituto de injerto óseo según la reivindicación 30, en el que el ácido hidroxicarboxílico es ácido glicólico.

32. Un estuche sustituto de injerto óseo, que comprende uno o más envases incluyendo una composición de

material en forma de partículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, un envase separado incluyendo 25 una disolución acuosa estéril y un conjunto de instrucciones escritas describiendo un método para usar el estuche.

33. El estuche de sustituto de injerto óseo según la reivindicación 32, que comprende además un aparato de mezcla adaptado para la mezcla de la composición de material en forma de partículas y la disolución acuosa.

34. El estuche de sustituto de injerto óseo según la reivindicación 32, que comprende además un dispositivo de

suministro adaptado para suministro de una mezcla de cemento de sustituto de injerto óseo en el sitio de un defecto 30 óseo.

35. El estuche de sustituto de injerto óseo según la reivindicación 32, que comprende:

i) un primer envase incluyendo un polvo de fosfato monocálcico monohidratado;

ii) un segundo envase incluyendo un polvo de β-fosfato tricálcico;

iii) un polvo de sulfato de calcio hemihidratado incluido en un envase separado o mezclado con uno o ambos de, el 35 polvo de fosfato monocálcico monohidratado y el polvo de β-fosfato tricálcico;

iv) una disolución acuosa incluida dentro de un envase separado y

v) un ácido carboxílico disuelto en la disolución acuosa o presente en la forma de un polvo cristalino, estando el polvo de ácido carboxílico cristalino incluido en un envase separado o mezclado con uno o más cualesquiera de, el polvo de fosfato monocálcico monohidratado, el polvo de β-fosfato tricálcico y el polvo de sulfato de calcio hemihidratado, con la condición de que cuando el ácido carboxílico se disuelve en la disolución acuosa, se añade a la disolución después de esterilización por radiación de la disolución acuosa.

36. El estuche de sustituto de injerto óseo según la reivindicación 35, donde se esteriliza el estuche por exposición a radiación gamma.

37. El estuche de sustituto de injerto óseo según la reivindicación 35, en el que el ácido carboxílico está en la forma

de una sal neutralizada seleccionada del grupo que consiste en: glicolato de sodio, glicolato de potasio, lactato de sodio y lactato de potasio.

38. El estuche de sustituto de injerto óseo según la reivindicación 35, en el que el polvo de ácido carboxílico cristalino está incluido en un envase separado de manera que el polvo de ácido carboxílico cristalino se puede reconstituir por mezcla con la disolución acuosa previamente a la mezcla de la disolución acuosa con uno o más de, el polvo de fosfato monocálcico monohidratado, el polvo de β-fosfato tricálcico y el polvo de sulfato de calcio hemihidratado.

39. El estuche de sustituto de injerto óseo según la reivindicación 35, en el que el polvo de sulfato de calcio hemihidratado además incluye, en mezcla, un acelerante adaptado para acelerar la conversión de sulfato de calcio hemihidratado en sulfato de calcio dihidratado.

40. El estuche de sustituto de injerto óseo según la reivindicación 39, en el que el acelerante es seleccionado del grupo que consiste en: partículas de sulfato de calcio dihidratado, partículas de sulfato de calcio dihidratado recubiertas con sacarosa, partículas de sulfato de potasio y partículas de sulfato de sodio.

41. El estuche de sustituto de injerto óseo según la reivindicación 39, que comprende además gránulos de β-fosfato tricálcico en un envase separado o en mezcla con uno o más de, el polvo de fosfato monocálcico monohidratado, el polvo de β-fosfato tricálcico y el polvo de sulfato de calcio hemihidratado.

42. El estuche de sustituto de injerto óseo según la reivindicación 39, que comprende además un agente biológicamente activo incluido en un envase separado o mezclado con uno o más cualesquiera de, el polvo de fosfato monocálcico monohidratado, el polvo de β-fosfato tricálcico y el polvo de sulfato de calcio hemihidratado.

43. El estuche de sustituto de injerto óseo según la reivindicación 42, en el que el agente biológicamente activo es seleccionado del grupo que consiste en: pequeños fragmentos de hueso esponjoso, factores de crecimiento, antibióticos, pesticidas, agentes antineoplásicos, agentes antivíricos, analgésicos y agentes antiinflamatorios.

44. El estuche de sustituto de injerto óseo según la reivindicación 32, que comprende:

i) un primer envase que incluye un polvo de fosfato monocálcico monohidratado;

ii) un segundo envase que incluye un polvo de β-fosfato tricálcico con un tamaño medio de partícula menor que 20 μm (micrómetros) ;

iii) un polvo de α-sulfato de calcio hemihidratado incluido en un envase separado o mezclado con el polvo de βfosfato tricálcico en el segundo envase, el polvo de α-sulfato de calcio hemihidratado con una distribución de partículas bimodal y un tamaño medio de partícula de 5 a 20 μm (micrómetros) ;

iv) una disolución acuosa incluida dentro de un envase separado;

v) un ácido carboxílico en la forma de un polvo cristalino, estando incluido el polvo de ácido carboxílico cristalino dentro de un envase separado, en el que el ácido carboxílico está en la forma de una sal de metal alcalino neutralizada;

vi) un acelerante adaptado para acelerar la conversión de sulfato de calcio hemihidratado a sulfato de calcio dihidratado en mezcla con el polvo de α-sulfato de calcio hemihidratado y

vii) gránulos de β-fosfato tricálcico en un envase separado o en mezcla con uno o ambos de, el polvo de β-fosfato tricálcico y el polvo de sulfato de calcio hemihidratado, en los que los gránulos tienen un tamaño medio de partícula de al menos 75 μm (micrómetros) .

45. Un método para mejorar la estabilidad en el almacenaje de un estuche que comprende una composición de material en forma de partículas y una disolución acuosa adaptada para formar un cemento de sustituto de injerto óseo en la mezcla, en el que el estuche incluye polvos de fosfato de calcio reactivos para formar brushita en presencia de agua y un ácido carboxílico, comprendiendo el método:

i) envasar un polvo de fosfato monocálcico monohidratado y un polvo de β-fosfato tricálcico en envases separados en el estuche;

ii) envasar un polvo de sulfato de calcio hemihidratado en un envase separado en el estuche o mezclado con uno o ambos de, el polvo de fosfato monocálcico monohidratado y el polvo de β-fosfato tricálcico, teniendo el sulfato de calcio hemihidratado una distribución de partículas bimodal y un tamaño medio de partícula de 5 a 20 micrómetros y estando presente en una cantidad de al menos 70 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de material en forma de partículas y

iii) envasar el ácido carboxílico en el estuche en la forma de un polvo cristalino o disuelto en la disolución acuosa, con la condición de que cuando el ácido carboxílico se disuelve en la disolución acuosa, se añade a la disolución después de esterilización por radiación de la disolución acuosa.

46. El método según la reivindicación 45, en el que el ácido carboxílico está en la forma de una sal neutralizada seleccionada del grupo que consiste en: glicolato de sodio, glicolato de potasio, lactato de sodio y lactato de potasio.

47. El método según la reivindicación 45, que comprende además irradiar los componentes del estuche con radiación gamma para esterilización.

48. El método según la reivindicación 45, en el que el polvo de ácido carboxílico cristalino se envasa por separado en un envase.

49. El método según la reivindicación 45, en el que el polvo de ácido carboxílico cristalino se envasa en el envase que contiene el polvo de fosfato monocálcico monohidratado o en el envase que contiene el polvo de β-fosfato tricálcico.