Preparado estable en fase y sedimentación, plásticamente deformable, con formación intrínseca de poros, destinado, por ejemplo, para rellenar defectos óseos o para uso como un material de sustitución ósea, y método para su producción.

Un preparado a modo de pasta, plásticamente deformable, para la construcción / sustitución de huesos,

basado en suspensiones de material cerámico, que se puede aplicar utilizando una cánula de inyección, que comprende un componente en partículas, poroso, que no es fácilmente soluble en agua, y al menos un componente líquido, céreo o de gel que está disuelto en agua o alcohol, caracterizado por que el componente en partículas que no es fácilmente soluble en agua es fosfato de calcio y/o un material cerámico vítreo bioactivo; el componente líquido, céreo o de gel que es soluble en agua consiste en una disolución acuosa o alcohólica de una sustancia aglutinante orgánica, seleccionada del grupo de alginatos, almidones, polisacáridos, celulosas, celulosas modificadas, ácidos hialurónicos y sus sales, gelatinas, colágenos, goma laca, ácidos poliacrílicos, disoluciones acuosas o alcohólicas de los mismos, dextranos, polietilenglicoles o mezclas de los mismos; el componente que no es fácilmente soluble en agua constituye el 60-98% en peso, y el componente disuelto en agua o alcohol constituye el 1-30% en peso, en donde las partículas del componente en partículas que tienen un diámetro en un intervalo de tamaños que es esencialmente mayor que una partícula fagocitable y menor que el diámetro de paso de cánulas de inyección estándares y la porción del componente disuelto en el agua o alcohol es de 0,1-3% en peso, caracterizado por que las partículas tienen un tamaño en el intervalo de 0,1 a 150 μm, poros en el intervalo de 0,01-50 μm y una forma poligonalmente rota con una estructura sinterizada redondeada.

Preparado estable en fase y sedimentación, plásticamente deformable, con formación intrínseca de poros, destinado, por ejemplo, para rellenar defectos óseos o para uso como un material de sustitución ósea, y método para su producción.

La invención se refiere a un preparado estable en fase y sedimentación, plásticamente deformable (material de implante/material de sustitución del hueso) con formación intrínseca de poros, que puede ser utilizado, por ejemplo, para rellenar defectos óseos y de potenciación, y también se refiere a un método para su producción.

Materiales de implante reabsorbióles y no reabsorbióles a base de fosfatos de calcio se han conocido durante algún tiempo como un material de sustitución ósea para rellenar defectos óseos y para la potenciación. Además de cuerpos conformados y granulados son de interés, en particular, materiales de implante inyectables y maleables.

Un método y una composición para la reparación de huesos se describe en el documento WO 3/63686. La composición es un hidrogel que se forma a partir de ácido hialurónico y que se mezcla con componentes óseos de animales, polvo similar a hueso o hidroxiapatito. Igualmente un péptido inductor del crecimiento puede ser un componente de la mezcla.

En la publicación EP 1 477 176 A1 se describe una composición ósea maleable para rellenar defectos óseos. Esta composición puede configurarse como una pasta o un gel capaz de fluir, y puede comprender, entre otros, polvo de hueso en un soporte de hidrogel. De acuerdo con el documento EP 1 477 176 A1 el componente en polvo puede comprender 25 a 35% del material y puede tener un tamaño de partícula de 1-85 pm. El soporte de hidrogel puede comprender quitosano que tiene un peso molecular de 1.- 3. Dalton, y comprende 1 - 4,5% del material.

De la publicación US 5.258.28 se conocen micro-implantes inyectables que comprenden un hidrogel hecho de polivinilpirrolidona y un material plástico hecho de polidimetilsiloxano. Como alternativa a este polímero, también se pueden utilizar partículas hechas de sales de calcio tales como hidroxiapatito, materiales cerámicos biocompatibles o metales biocompatibles. El tamaño de las partículas blocompatlbles puede oscilar entre 1 y 3 micrómetros.

La publicación US 4.71.76 describe una composición de revestimiento que comprende partículas esféricas altamente porosas y un aglutinante resorbióle. Las partículas comprenden fosfato tricálcico, y el aglutinante comprende gelatina, poliaminoácidos o colágeno.

La publicación US 4.78.45 sugiere una composición para el tratamiento de huesos que contiene material cerámico de fosfato de calcio policristalino en partículas, proteínas con contenido en fósforo y colágeno de tipo I. En el documento US 4.78.45 se listan como materiales cerámicos de fosfato de calcio hidroxiapatito, material cerámico de fosfato tricálcico p, o mezclas de los mismos.

La publicación EP 416 398 A1 también describe un material de sustitución ósea pastoso, formándose los materiales a partir de una disolución acuosa de pululano, glicol quitina, carboximetil quitina y pectina, en la que están suspendidas partículas de fosfato de calcio. Para fosfatos de calcio se utilizan hidroxiapatito, fluorapatito, fosfato tricálcico a, fosfato tricálcico p y fosfato tetracálcico.

El documento US 2216956 también describe materiales de relleno maleables, consistiendo estos materiales en granulado de fosfato de calcio y en los llamados "pequeños chips". Estos chips están hechos de quitina, y después del contacto con agua se pretende que unan los gránulos del granulado de fosfato de calcio en el sentido de quedar adheridos entre sí.

La publicación WO 3/82365 describe una masa de sustitución ósea amasable y moldeable que comprende una mezcla de partículas de material cerámico que contienen calcio y un hidrogel o una sustancia que puede expandirse para formar un hidrogel, siendo las partículas de material cerámica de origen totalmente sintético y no siendo de forma redonda la mayoría de las partículas de material cerámico. Las partículas de material cerámico individuales tienen una estructura al menos parcialmente cohesiva y porosa. Las partículas de material cerámico pueden comprender fosfato dicálcico dihidrato, fosfato dicálcico, a-TCP, P-TCP, hidroxiapatito deficiente en calcio, hidroxiapatito, carbonato apatito, cloro apatito, whitlockita, tetra-fosfato de calcio, oxiapatito y pirofosfato de

octacalcio. Las sustancias que se pueden expandir para formar hidrogeles pueden contener poliaminoácidos, polisacáridos, polilípidos, nucleótidos o combinaciones de los mismos como componentes.

La solicitud de patente US 2355512 describe un material de sustitución ósea biorreabsorbible e inyectable a base de calcio. El material es una mezcla de sulfato de calcio y un polvo de cemento de fosfato que se endurece después de mezclarlo con agua.

Una pasta para el tratamiento de huesos se conoce de la publicación WO 24/1153. Esta pasta comprende un gel de soporte a base de ácido hialurónico y e hidroxiapatito suspendido en el mismo o comprende hidroxiapatito preparado a partir de material óseo.

La publicación "Bioresorbable composite bone paste using polysaccharide based nano hydroxyapatite (R. Murugan, S. Ramakrishna, Biomaterials 24, 25, 3829 - 3835) describe una pasta con forma hidroxiapatito precipitado, en nanopartículas. Soles hechos de quitosano, un polisacárido, se utilizan para aglutinantes y la matriz para las partículas de hidroxiapatito.

La publicación FR 28 52 249 describe un material de relleno óseo, especialmente para uso en unión con implantes orales, que comprende una fuente de fosfato y calcio y un estimulante para estimular la producción de colágeno utilizando osteoblastos, por ejemplo en forma de hidroxiprolina-mono- o di-palmitato. Como fuentes de fosfato de calcio se citan hidroxiapatito, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico a, fosfato tricálcico p, fosfato tetracálcico y fosfato octacálcico, que están destinados a estimular la formación de colágeno. La composición se puede producir en diferentes formas, entre otros, que tienen una viscosidad que permite la aplicación en una jeringa. La viscosidad de la composición se establece por medio de promotores de cohesión que pertenecen al grupo de las celulosas, amidonas, ciclodextrinas, alginatos, dextranosulfatos, polivinilpirrolidonas o ácido hialurónico. El tamaño de los granos del fosfato de calcio es menor que 1 pm y puede ser de 5, 2, 1 ó 5 pm. Es posible la combinación con plasma rico en plaquetas (PRP) y otros factores de crecimiento.

La publicación WO 3/35124 describe materiales bioactivos y métodos de producción y el uso de los mismos. Se describe en esta publicación, entre otros, una composición bioactiva hecha de una suspensión de fibroma y, opcionalmente, un material en partículas, formador de poros. La suspensión de fibroína puede tener la forma de una oclusión, un gel, una crema o una pasta. La fibroína puede derivarse de la sustancia fibrosa de los hilos de seda del gusano de seda Bombyx morí. El material en partículas, de formación de poros puede ser hidroxilapatito, fosfato tricálcico, Korelle, quitosano o una combinación de estos materiales. Además, los materiales en partículas, formadores de poros, pueden ser un material compuesto en el que el núcleo puede comprender fosfatos de calcio o materiales cerámicos de vidrio y la envuelta que le rodea puede consistir en uno o una pluralidad de polímeros biodegradables tales como polilactida, poliglicolida, poli-alfa-hidroxi-ácidos, poliamidas, etc.

De la publicación WO 3/28779 se conoce un material de relleno de defectos óseos inyectable que consiste en partículas de sal de calcio, un aglutinante orgánico con una afinidad por la sal de calcio, células del grupo de las células madre, células osteogénicas y células osteoprogen¡toras y un tampón farmacéuticamente aceptable. En este material de relleno óseo se utilizan, para las sales de calcio, partículas de fosfato cálcico tales como, por ejemplo, monetita (CaHP4), brushita (CaHP4 * 2H2), pirofosfato de calcio, y también carbonato de calcio, y combinaciones de los mismos. Las sales de calcio también pueden comprender hidroxiapatito y p-TCP o sus mezclas. El diámetro de partícula de las sales de calcio está en el intervalo de 1 a 6 pm, preferiblemente en el intervalo de 2 a 4 pm. Como aglutinantes orgánicos se citan alginatos, dextranos, celulosas y sus derivados, plasma, aglutinantes biogénicos, ácido hialurónico y combinaciones de los mismos. Se prefieren ácido hialurónico, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, dextrano, goma de fibrina y transglutaminasa. La publicación WO 3/28779 establece... [Seguir leyendo]

1. Un preparado a modo de pasta, plásticamente deformable, para la construcción / sustitución de huesos, basado en suspensiones de material cerámico, que se puede aplicar utilizando una cánula de inyección, que comprende un componente en partículas, poroso, que no es fácilmente soluble en agua, y al menos un componente líquido, céreo o de gel que está disuelto en agua o alcohol, caracterizado por que el componente en partículas que no es fácilmente soluble en agua es fosfato de calcio y/o un material cerámico vitreo bioactivo; el componente líquido, céreo o de gel que es soluble en agua consiste en una disolución acuosa o alcohólica de una sustancia aglutinante orgánica, seleccionada del grupo de alglnatos, almidones, polisacáridos, celulosas, celulosas modificadas, ácidos hialurónicos y sus sales, gelatinas, colágenos, goma laca, ácidos poliacrílicos, disoluciones acuosas o alcohólicas de los mismos, dextranos, polietilenglicoles o mezclas de los mismos; el componente que no es fácilmente soluble en agua constituye el 6-98% en peso, y el componente disuelto en agua o alcohol constituye el 1-3% en peso, en donde las partículas del componente en partículas que tienen un diámetro en un intervalo de tamaños que es esencialmente mayor que una partícula fagocitable y menor que el diámetro de paso de cánulas de inyección estándares y la porción del componente disuelto en el agua o alcohol es de ,1-3% en peso, caracterizado porque las partículas tienen un tamaño en el intervalo de ,1 a 15 pm, poros en el intervalo de ,1-5 pm y una forma poligonalmente rota con una estructura sinterizada redondeada.

2. El preparado de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que las partículas consisten en fosfatos de calcio y/o en ácido con contenido en sodio y/o con contenido en potasio y/o con contenido en calcio y/o con contenido en silicatos y/o biovidrios neutros y/o alcalinos o mezclas de los anteriores.

3. El preparado de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que las partículas consisten en fosfato monocálcico monohidrato, fosfato monocálcico anhidro, fosfato dicálcico dihidrato, fosfato dicálcico anhidro, fosfato tricálcico p, fosfato tricálcico a, tetra-fosfato de calcio, whitlockita, fosfato de octacalcio, hidroxiapatito, oxiapatito, carbonato apatito tipo A, carbonato apatito tipo B, hidroxiapatito deficiente en calcio, fosfato de calcio amorfo, fosfato de calcio con contenido en carbonato amorfo, o mezclas de los anteriores.

4. El preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que las partículas consisten en fosfato tricálcico p de fase pura.

5. El preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que se puede esterilizar con calor seco o con rayos gamma a una dosificación de 8 a 3 gGy.

6. El preparado de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el ácido hlalurónico o por que las sales del ácido hialurónico se tratan mediante ingeniería genética.

7. El preparado de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado por que el ácido hialurónico tiene un peso molecular de 1.5. a 4.5. Dalton y se reduce mediante esterilización a 7. hasta 2.5. Dalton.

8. El preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que el preparado comprende una mezcla de 6 - 98% en masa de partículas de fosfato de calcio y 1 - 3% en masa de una disolución acuosa o alcohólica de dextrano y/o carboximetil-dextrano y/o ácido hialurónico y/o sulfato de dermatán, carboxlmetllcelulosa y/o celulosa oxidada y/o gelatinas y/o mezclas de los mismos, o derivados de polisacáridos.

9. El preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que los diámetros de partículas medios dio, dso y dgo de las partículas se comportan para el diámetro de cánula k como sigue:

k > 3/2 * dio +1/2, k > 2/25 * d5 y k > 2/25 * d9 + 4/5.

1. El preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 consiste en una mezcla de 6 - 8% en peso, preferiblemente 67 - 75% en peso, preferiblemente 25 - 35% en peso de agua y ,3 - 3% en peso, metllcelulosa de baja viscosidad.

11. El preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que el preparado consiste en una mezcla de 6 - 8% en peso, preferiblemente 68 - 76% en peso de fosfato tricálcico (3, 15 - 35% en peso, preferiblemente 25 - 31% en peso de agua y ,1 - 3% en peso, preferiblemente ,2 - ,9% en peso de

a 9, caracterizado por que el preparado peso de fosfato tricálcico (3, 17 - 37% en preferiblemente ,5 - 1,5% en peso de

metilcelulosa de baja viscosidad, y ,1 - 2% en peso, preferiblemente ,1 - ,6% en peso de hialuronato sódico o ácido hialurónico.

12. El preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que el preparado consiste en una mezcla de 8 - 98% en masa de partículas de fosfato de calcio, 1 - 2% en masa de polietilenglicol 4 anhidro y 1 - 2% en masa de polietilenglicol 6 anhidro.

13. El preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por que el preparado tiene una densidad entre 1,3 g/cm3 y 2,1 g/cm3, preferiblemente entre 1,6 g/cm3 y 1,9 g/cm3

14. El preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado por que contiene proteínas inductoras del crecimiento.

15. El preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado por que contiene factores de crecimiento de la familia de los factores de crecimiento (GF) o de las proteínas morfogenéticas del hueso.

16. El preparado de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado por que los factores de crecimiento son BMP-1 a BMP-12, de manera particularmente ventajosa BMP-2 y BMP-7, y/o FGF, TGF-(3, PDGF, VEGF, IGF, HGF, PTFI y/o mezclas de los mismos.

17. El preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado por que contiene plasma rico en plaquetas (PRP).

18. Un método para producir un preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado por que se utilizan partículas que tienen un diámetro en un intervalo que es predominantemente mayor que una partícula fagocitable y que se corresponde con el diámetro de paso de las cánulas de paso comunes, y estas partículas se mezclan íntimamente con una o más sustancias aglutinantes, añadiéndose simultáneamente sustancias estabilizantes que suprimen la sedimentación.

19. El método para producir un preparado de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado por que se mezclan 8 - 98% en masa de partículas de fosfato de calcio, 1 - 2% en masa de polietilenglicol 4 anhidro y 1 - 2% en masa de polietilenglicol 6 anhidro.

2. El método para producir un preparado de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado por que el polietilenglicol 4 y el polietilenglicol 6 contienen estabilizadores de la oxidación.

21. El método de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado por que uno o más componentes formadores de hidrogel que son solubles en agua o que son solubles en disolventes alcohólicos se añaden a un disolvente, se lleva a cabo una filtración en condiciones estériles después de un tiempo de expansión, luego se mezclan con una sustancia biológicamente activa al tiempo que se agita, después de múltiples horas de agitación se cargan en sistemas de aplicación sellados de manera estanca, y la esterilización se lleva a cabo con calor durante 1-6 min a 1 - 13°C.