cDNA correspondiente al antigenoma de virus RNA de cadena negativa no segmentada, y proceso para la producción de tales virus codificantes de proteínas antigénicamente activas adicionales.

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE EN GENERAL A UNA METODOLOGIA PARA LA GENERACION DE VIRUS DE RNA DE CADENA NEGATIVA NO SEGMENTADOS (PRINGLE,

1991) A PARTIR DE ACIDO DESOXIRRIBONUCLEICO CLONADO (CDNA). TALES VIRUS RESCATADOS SON UTILES PARA SU USO COMO VACUNAS, O ALTERNATIVAMENTE COMO PLASMIDOS EN APLICACIONES DE TERAPIA GENICA SOMATICA. LA INVENCION SE REFIERE ASIMISMO A MOLECULAS DE CDNA ADECUADAS COMO HERRAMIENTAS EN ESTA METODOLOGIA Y A LINEAS DE CELULAS HELPER QUE PERMITEN EL RESCATE DIRECTO DE DICHOS VIRUS. SE UTILIZA EL VIRUS DEL SARAMPION (MEASLES VIRUS, MV) COMO MODELO PARA OTROS REPRESENTANTES DE LOS MONONEGAVIRALES, EN PARTICULAR LA FAMILIA PARAMYXOVIRIDAE.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP1996/003544.

Solicitante: CRUCELL SWITZERLAND AG.

Inventor/es: BILLETER, MARTIN, A., SPIELHOFER, PIUS, KALIN, KARIN, RADECKE, FRANK, SCHNEIDER, HENRIETTE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/70 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
  • A61K39/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
  • A61K39/155 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Paramyxoviridae, p. ej. virus de la parainfluenza.
  • A61K39/165 A61K 39/00 […] › Virus de la parotiditis o del sarampión.
  • A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
  • C07K14/12 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Virus de la parotiditis; Virus del sarampión.
  • C07K14/145 C07K 14/00 […] › Rhabdoviridae, p. ej. virus de la rabia, virus Duvenhage, virus Mokda, virus de la estomatitis vesicular.
  • C12N15/45 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Paramyxoviridae, p. ej. virus del sarampión, virus de paperas, virus de la enfermedad de Newcastle, virus de la enfermedad de Carré, virus de la peste bovina, virus respiratorios sincitiales.
  • C12N15/62 C12N 15/00 […] › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.
  • C12N15/86 C12N 15/00 […] › Vectores virales.
  • C12N7/00 C12N […] › Virus, p. ej. bacteriófagos; Composiciones que los contienen; Su preparación o purificación (preparaciones de uso médico que contienen virus A61K 35/76; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos virales, p. ej. vacunas virales, A61K 39/00).
  • C12N7/01 C12N […] › C12N 7/00 Virus, p. ej. bacteriófagos; Composiciones que los contienen; Su preparación o purificación (preparaciones de uso médico que contienen virus A61K 35/76; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos virales, p. ej. vacunas virales, A61K 39/00). › Virus, p. ej. Bacteriófagos, modificados por la introducción de material genético externo (vectores C12N 15/00).
  • C12N7/02 C12N 7/00 […] › Aislamiento o purificación.
  • C12N9/00 C12N […] › Enzimas, p. ej. ligasas (6.); Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas.
  • C12Q1/68 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
cDNA correspondiente al antigenoma de virus RNA de cadena negativa no segmentada, y proceso para la producción de tales virus codificantes de proteínas antigénicamente activas adicionales.

Fragmento de la descripción:

cDNA correspondiente al antigenoma de virus RNA de cadena negativa no segmentada, y proceso para la producción de tales virus codificantes de proteínas antigénicamente activas adicionales Antecedentes de la invención

Campo técnico

La presente invención se relaciona, en general, con una metodología para la generación de virus de RNA no segmentado de cadena negativa (Pringle, 1991) a partir de ácido desoxiribonucleico clonado (cDNA) . Estos virus rescatados son apropiados para su uso como vacunas, o alternativamente, como vectores para las aplicaciones de la terapia génica somática. El virus del sarampión (MV) se usa como modelo para otros virus representativos de los Mononegavirales, en particular la familia de los Paramyxoviridae.

La invención proporciona la tecnología para la construcción de cepas recombinantes de vacunas, en particular para cepas de vacuna MV que contengan regiones codificantes para la expresión de epítopos o la proteína entera de otros virus, bacterias, o parásitos. También demuestra que las cepas MV quiméricas que contienen proteínas heterólogas en el envoltorio pueden ser construidas de forma apropiada para ser dirigidas contra células que no contengan ningún receptor para MV. De esta manera, en principio, pueden ser construidos plásmidos basados en el genoma de MV, empaquetados en envueltas que contengan proteínas para que sean dirigidos contra tipos celulares especiales, codificando productos génicos ausentes en individuos genéticamente defectivos o tóxicos para ser dirigidos contra células malignas.

Por medio de la sencilla sustitución de las líneas celulares ayudantes MV específicas descritas en esta invención por líneas celulares que expresen proteínas comunes codificadas por otros representantes de los Mononegavirales para ser recuperadas, cualquier otro miembro de este Orden viral que se replique en células de vertebrado puede ser utilizado como vacuna viva o como vector para la terapia génica en lugar de MV.

Antecedentes El virus del sarampión MV es un miembro de la familia Paramyxoviridae. Su información genética se codifica en un RNA de cadena simple de polaridad negativa, comprendiendo 15894 nucleótidos. El genoma se transcribe de forma secuencial desde el extremo 3' para dar lugar, además de un RNA leader, 6 especies principales de ácidos ribonucléicos (RNA) mensajeros poliadenilados encapuchados, cada uno de los cuales codificando una proteína mayor. El mapa genómico se muestra en la Figura 1, se indican los genes especificando los productos principales N (proteína de nucleocápside) , P (fosfoproteína) , M (proteína de matriz) , F (proteína de fusión) , H (hemaglutinina) y L (proteína grande = polimerasa) . Varios RNA adicionales así como especies proteicas, en parte mencionadas en la tabla de la Fig. 1 complican esta simple representación, aunque no son relevantes aquí.

MV es l a principal causa de enfermedad febril en bebés y niños de corta edad. De acuerdo con estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (WHO) , un millón de niños de corta edad mueren cada año a causa del sarampión. Este elevado número de muertes surge especialmente en países en desarrollo, aunque en los años recientes también en países industrializados como EE.UU. han sido afectados de nuevo por las epidemias de sarampión, principalmente a causa de la adherencia incompleta a los programas de inmunización (Clements y Cutts, 1995) . Actualmente, se utilizan varias cepas de vacunas vivas atenuadas de MV (incluyendo las cepas Schwarz, Moraten y Edmonston-Zagreb) , casi todas ellas se derivan de la cepa original Edmonston (Enders y Peebles, 1954) por cultivo repetido en células no humanas (Enders, 1962) . Para una discusión reciente sobre las vacunas de MV incluyendo las tendencias futuras ver Norrby (1995) . La vacuna del sarampión se administra normalmente a la edad de 15 meses o, en los países en desarrollo, a los 6 meses, y se ha demostrado que es elevadamente efectiva, proporcionando normalmente una inmunidad para toda la vida contra la reinfección de MV obtenida de la morbilidad. Hasta la fecha, las alteraciones genéticas responsables de la atenuación de estas cepas de vacuna permanecen desconocidas. La comprobada seguridad de la vacuna del sarampión, combinada con su elevada y larga eficiencia, la predestina como un plásmido ideal para la expresión de genes heterólogos. Esta vacuna puede ser probada respecto a su eficiencia para proporcionar protección inmune contra otros agentes patógenos así como contra el mismo virus vector. Otro posible candidato a ser vector de vacunación es el virus de las paperas, un familiar lejano del MV, el cual es también muy eficaz y seguro como vacuna viva atenuada.

Rescate del RNA vírico a partir del DNA clonado.

El estudio del ciclo de replicación de un número de virus de RNA ha sido facilitado en gran medida por la disponibilidad de clones de DNA a partir de los cuales estos virus infecciosos pueden ser rescatados, así permitiendo la aplicación de la genética reversa. Inicialmente, los bacteriófagos QD (Taniguchi et al., 1978) y el virus de la polio (Racaniello y Baltimore, 1981) , y posteriormente el virus Sindbis (Rice et al., 1987) se expresaron a partir

de cDNA clonado. Hasta la fecha, una gran variedad de virus de RNA de cadena positiva, que principalmente infectan plantas y vertebrados, pueden ser rescatados a partir del ADN clonado (para una revisión reciente ver Boyer y Haenni, 1994) . Además, el DNA proviral de los retrovirus es infeccioso. Sin embargo, los intentos para obtener virus infecciosos a partir de clones de cDNA de virus de RNA de cadena negativa se han encontrado con grandes dificultades. Esto se debe a dos propiedades de estos virus (i) ni los RNAs genómicos ni los antigenómicos son infecciosos, dado que no pueden servir como mRNA; y (ii) tanto la trascripción como la replicación requieren ribonucleocápsides, p.ej., los complejos de nucleoproteínas del tipo vara (RNPs) , que contienen el RNA genómico y varias proteínas con función estructural y/o enzimática.

El rescate a partir de DNA clonado se ha conseguido hace varios años en el caso del virus de la gripe, un virus de RNA de cadena negativa que contiene ocho segmentos genómicos. Sus RNPs que son de tamaño pequeño y poco estructurados como se reveló por la susceptibilidad del RNA que los compone a la RNasa, puede ser ensamblado in vitro de a partir de RNA y las proteínas virales requeridas, y los componentes N y polimerasa. Inicialmente, se ha utilizado un RNA artificial para transportar como reportadora la secuencia codificante de la cloranfenicol acetil transferasa (CAT) embebida en los segmentos terminales no codificantes de una subinidad del genoma del virus de la gripe (Luytjes et al., 1989) . Más tarde, se usaron subunidades simples de RNAs genómicos auténticos o alterados transcritas in vitro a partir de DNA clonado (Enami y Palese, 1991) . Los RNPs ensamblados replicados y transcritos por transfección en células infectadas por virus de la gripe, como se monitorizó por producción de CAT y por rescate de virus de la gripe variados, respectivamente. La purificación de virus que contengan la subunidad introducida a partir del gran exceso de virus no variados en algunos casos se puede conseguir por medio de selección, por ejemplo, utilizando un anticuerpo neutralizante específico dirigido contra la proteína codificada por la subunidad común del virus ayudante.

En contraste, para los virus con genoma de RNA no segmentado de cadena negativa, agrupados conjuntamente en el orden Mononegavirales (Pringle, 1991) con RNPs más largos y mucho más gruesamente estructurados, conteniendo además de proteína N, la fosfoproteína cofactor para el ensamblaje y la polimerasa (P) y la RNA polimerasa viral (proteína grande, L) han resultado refractarios a la reasociación funcional in vitro. Por tanto, muchos laboratorios han abordado el rescate de Mononegavirales representativos empezando a partir de RNAs subgenómicos que contengan solamente las secciones esenciales de los genomas virales, utilizando virus para proporcionar las proteínas adyuvantes que se requieren en la encapsidación intracelular y la replicación de estos mini-replicones. En primer lugar, se usaron RNAs subgenómicos surgidos de forma natural, que compiten con la replicación viral y por lo tanto se conocen como RNAs partícula interferidores defectivos (DI) (Re, 1991) , siendo sustituidos posteriormente por RNAs DI artificiales que contienen genes reportadores, transcritos a partir de plásmidos construidos de forma adecuada. Estos mini-replicones, primeramente concebidos por el grupo de M. Kr y stal (Park et al., 1991) de acuerdo con el replicón utilizado para el modelo inicial de rescate para el virus de la gripe (Luytjes et...

 


Reivindicaciones:

1. Un método para la producción de un virus RNA infeccioso de cadena negativa no segmentada de la familia Paramyxoviridae que comprende

(a) introducir una molécula de cDNA contenida en un plásmido, en dónde dicha molécula de cDNA contiene la secuencia entera de la cadena (+) de dicho virus RNA de cadena negativa operativamente unido a una secuencia de control de expresión, que permite la síntesis de transcritos de RNA anti-genómicos que llevan la terminación 3' auténtica, y en dónde dicha molécula de cDNA consiste de un número entero múltiple de seis nucleótidos y en el que el replicón especificado por dicha molécula de cDNA contiene un número entero multiple de seis nucleótidos, en una célula adyuvante que expresa una polimerasa de RNA, preferiblemente RNA-polimerasa T7, una proteína N y una P, preferiblemente del virus a ser rescatado, en el que dichas proteínas están expresadas a partir de plásmidos de expression transfectados de forma estable y, además, una proteína L, preferiblemente del virus a ser rescatado, codificado por un cDNA ya sea introducido transitoriamente o de forma estable en dicha célula; y

(b) recuperar el virus de RNA de cadena negativa no segmentada infeccioso ensamblado.

2. El método de la reivindicación 1, en dónde la secuencia de control de expresión de 1 (a) es un promotor RNA polimerasa.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, en dónde dicho plásmido contiene un fragmento de DNA expresable que reemplaza una región de DNA homóloga de dicha molécula de cDNA.

4. El método de la reivindicación 1 o 2, en dónde dicho plásmido contiene un fragmento de DNA expresable que proporciona información genética adicional.

5. El método de la reivindicación 1 o 2, en dónde dicho plásmido contiene un fragmento de DNA expresable que reemplaza una región de DNA heteróloga DNA de dicha molécula cDNA.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en dónde dicho plásmido es caracterizado en que el fragmento de DNA expresable es insertado en una región de dicho cDNA codificante para una proteína viral, siendo efectuada dicha inserción de forma que se mantenga el marco de lectura, preferiblemente para crear una proteína de fusión, y permitiendo la expresión de dicho fragmento de DNA bajo el control de las secuencias señales de dicha proteína viral.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en dónde dicho plásmido es caracterizado en que el fragmento de DNA expresable se expresa de tal manera corriente abajo de una región codificante de proteína viral para evitar la formación de una proteína de fusión, pero a pesar de todo permitiendo la expresión de la secuencia codificante corriente abajo ya sea por un mecanismo parada/reinicio dónde el último residuo A del triplete de terminación corriente arriba coincide con aquella del codón de inicio de la región codificante corriente abajo, o colocando un sitio de entrada ribosomal interno (IRES) entre las dos regiones codificantes.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en dónde dicho plásmido es caracterizado en que el fragmento de DNA expresable es insertado en una región no codificante de dicho cDNA, preferiblemente en la región o terminación 5', y flanqueada por secuencias señales virales o secuencias señales heterólogas controlando la expresión del fragmento RNA especificado por dicho fragmento de DNA.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en dónde dicho plásmido comprende una secuencia ribozima genómica inmediatamente adyacente al nucleótido terminal 3' de dicha molécula de cDNA y opcionalmente corriente abajo de dicha secuencia ribozima genómica como mínimo un terminador, preferiblemente el terminador T7.

10. El método de la reivindicación 9, en dónde dicha secuencia ribozima genómica es la secuencia ribozima genómica del virus delta de la hepatitis.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en dónde dicho plásmido es capaz de replicarse en un huésped procariota o eucariota.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en dónde dicho fragmento DNA expresable de dicho plásmido es un fragmento DNA siendo homólogo o heterólogo con respecto al virus RNA de cadena negativa y codificante de como mínimo un epítope inmunogénico.

13. El método de la reivindicación 12, en dónde dicho fragmento de DNA expresable de dicho plásmido codifica como mínimo un epítope inmunogénico de como mínimo un patógeno, preferiblemente una proteína de cubierta, como mínimo un producto génico carente en individuos defectivos genéticamente o tóxico por células malignas diana.

14. El método de la reivindicación 13, en dónde dicho fragmento de DNA expresable de dicho plásmido es un virus, una bacteria, o un parásito.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, en dónde dicho fragmento de DNA expresable de dicho plásmido codifica un epítope inmunogénico siendo capaz de promover una respuesta inmune protectiva.

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en dónde dicho virus RNA de cadena negativa es el virus del sarampión o el virus de las paperas.

17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en dónde dicha célula adyuvante dichos genes codificantes de las proteínas N, P y L son derivados a partir del virus del sarampión o de las paperas.

18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en dónde dicha célula adyuvante es a partir de la línea 15 celular de riñón embriónico humano 293 (ATCC CRL 1573) .

19. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en dónde la proporción del plásmido como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y el plásmido que contiene DNA codificante de la proteína viral L es alrededor de 1000:1.

20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en dónde dicha recuperación de dicho virus se consigue directamente a partir del cultivo de célula adyuvante transfectada después de la formación de sinci-tios.

21. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en dónde dicha recuperación de dicho virus se consigue

después de mezclar la célula adyuvante transfectada con otras células competentes de ser infectadas y capaces de replicar dicho virus.

día post-infección

sonda M sonda Fsonda H

Fotografía al microscopio electrónico de células BHK infectadas con agente de replicación rescatado de p (+) MGV Fotografía al microscopio electrónico de células BHK infectadas con agente de replicación rescatado de p (+) MGV

Fotografía al microscopio electrónico de células BHK infectadas con VSV: Partículas de virión VSV (magnificación 41.700x)


 

Patentes similares o relacionadas:

Eliminación de impurezas de cultivos celulares residuales, del 29 de Julio de 2020, de NOVARTIS AG: Un método para eliminar la Proteína Nuclear (NP) de la Gripe de una preparación que comprende proteínas del virus de la gripe de interés que incluyen hemaglutinina […]

Imagen de 'Cepas de Bordetella vivas atenuadas como vacuna de dosis única…'Cepas de Bordetella vivas atenuadas como vacuna de dosis única contra la tos ferina, del 29 de Julio de 2020, de INSTITUT PASTEUR DE LILLE: Una vacuna que comprende una cepa viva, atenuada y mutada de Bordetella pertussis que comprende al menos una mutación del gen (ptx) de la toxina […]

Inmunoterapia novedosa contra diversos tumores, entre ellos tumores cerebrales y neuronales, del 22 de Julio de 2020, de IMMATICS BIOTECHNOLOGIES GMBH: Péptido que comprende una secuencia de aminoácidos acorde con la SEQ ID N.º 19, en que dicho péptido tiene una longitud total de entre 9 y 16 aminoácidos.

Método para producir inmunoconjugados de anticuerpo-SN-38 con un enlazador CL2A, del 22 de Julio de 2020, de IMMUNOMEDICS, INC.: Un método para producir un compuesto, CL2A-SN-38, que presenta la estructura, **(Ver fórmula)** que comprende realizar un esquema de reacción como el que se muestra: **(Ver […]

Composición de vacuna que contiene un adyuvante sintético, del 22 de Julio de 2020, de INFECTIOUS DISEASE RESEARCH INSTITUTE: Una composición farmacéutica que comprende: un adyuvante lípido de glucopiranosilo (GLA), que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: […]

Arenavirus trisegmentados como vectores de vacunas, del 22 de Julio de 2020, de UNIVERSITE DE GENEVE: Una partícula de arenavirus trisegmentada infecciosa y competente para la replicación que comprende un segmento L y dos segmentos S, en donde uno de los dos segmentos […]

Polipéptidos biparatópicos antagonistas de la señalización WNT en células tumorales, del 15 de Julio de 2020, de Boehringer Ingelheim International GmbH & Co. KG: Un polipéptido que se une específicamente a LRP5 o LRP6, que comprende - un primer dominio variable individual de inmunoglobulina seleccionado del grupo de dominios […]

Anticuerpos del OPGL, del 15 de Julio de 2020, de AMGEN FREMONT INC.: Un anticuerpo, que comprende una cadena pesada y una cadena ligera, donde: a) la cadena pesada comprende: 1) una secuencia de aminoácidos recogida […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .