Bifenilamidas útiles como moduladores de receptores P2X3 y/o P2X2/3.

Compuesto de fórmula I:**Fórmnula**

en las que:

R1 es: fenilo sustituido en la posición 4 con metilo o halo y sustituido opcionalmente en la posición 2 con halo:

R2 es: hidrógeno o alquilo C1-6,

R3 es: alquilo-C1-6, hidroxialquilo-C1-6, alcoxi-C1-6-alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, heteroarilo,heterociclilo, heterociclil-alquilo-C1-6, o cicloalquil-C3-7-alquilo-C1-6, o R2 y R3 conjuntamente forman un cicloalquilo-C3-7,

R4 es: hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquil-C3-7-alquilo-C1-6 o pirimidinilo,

R5 es: alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, cicloalquilo-C3-7, alcoxi-C1-6-alquilo-C1-6, aminoalquilo-C1-6, amino, oxetanilo sustituidoopcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, fenilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo ogrupos seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-6, halo, haloalquilo-C1-6 y alcoxi-C1-6, tienilo sustituidoopcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-6 yalcoxi-C1-6; furanilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, tiazolilo sustituido opcionalmente unao dos veces con alquilo-C1-6, oxazolilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, isoxazolilosustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entrealquilo-C1-6 y fenilo; pirazolilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6; tiadiazolilo sustituidoopcionalmente una vez con alquilo-C1-6; tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo sustituido opcionalmente conalquilo-C1-6 o acetilo, pirazinilo, o piridinilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, y R6, R7 y R8son: hidrógeno.

Bifenilamidas útiles como moduladores de receptores P2X3 y/o P2X2/3

La presente invención se refiere a compuestos que resultan útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a receptores purinérgicos P2X, y más particularmente a antagonistas de P2X3 y/o P2X2/3 utilizables para el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos genitourinarios, del dolor, inflamatorios, gastrointestinales y respiratorios.

La vejiga urinaria es responsable de dos funciones fisiológicas importantes: almacenamiento de orina y vaciado de orina. Este proceso implica dos etapas principales. (1) la vejiga se llena progresivamente hasta que la tensión en sus paredes se eleva sobre un nivel umbral, y (2) se proudce un reflejo nervioso, denominado reflejo miccional, que vacía la vejiga o, en caso de que ello no se produzca, por lo menos provoca un deseo consciente de orinar. Aunque el reflejo miccional es un reflejo autónomo de la médula espinal, también puede resultar inhibido o mediado por centros en el córtex cerebral o cerebro.

Las purinas, que actúan mediante los purinorreceptores extracelulares, se han implicado en una diversidad de funciones fisiológicos y patológicos (ver Burnstock, Drug Dev. Res. 28:195-206, 1993) . El ATP, y en menor grado la adenosina, pueden estimular las terminaciones de los nervios sensoriales, resultando en dolor intenso y en un incremento pronunciado de la descarga de los nervios sensoriales. Los receptores de ATP se han clasificado en dos familias principales, los purinorreceptores P2Y y P2X, basándose en la estructura molecular, los mecanismos de transducción y la caracterización farmacológica. Los purinorreceptores P2Y son receptores acoplados a proteína G, mientras que los purinorreceptores P2X son una familia de canales catiónicas activados por ATP. Los receptores purinérgicos, en particular los receptores P2X, es conocido que forman homomultímeros o heteromultímeros. Hasta el momento, se han clonado los ADNc de varios subtipos de receptores P2X, incluyendo: seis receptores homoméricos: P2X1; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5 y P2X7; y varios receptores heteroméricos: P2X2/3; P2X4, 6 y P2X1/5 (ver, por ejemplo, Chen, Nature 377:428-431, 1995; Lewis et al., Nature 377:432-435, 1995; y Burnstock, Neuropharmacol. 36:1127-1139, 1997) . La estructura y mapeado cromosómico de la subunidad del receptor P2X3 genómico de ratón también han sido descritos (Souslova et al., Gene 195:101-111, 1997) . In vitro, la coexpresión de las subunidades de los receptores P2X2 y P2X3 resulta necesaria para producir corrientes activadas por ATP con las propiedades observadas en algunas neuronas sensoriales (Lewis et al., Nature 377:432-435, 1995) .

Se encuentran subunidades de receptores P2X en aferentes en urotelio de vejiga de roedor y humana. Existen datos que sugieren que podría liberarse ATP de las células epiteliales/endoteliales de la vejiga urinaria o de otros órganos huecos como resultado de la distensión (Burnstock, J. Anatomy 194:335-342, 1999; y Ferguson et al., J. Physiol. 505:503-511, 1997) . El ATP liberado de esta manera puede presentar una función en la transmisión de información a las neuronas sensoriales situadas en componentes subepiteliales, por ejemplo lámina propia suburotelial (Namasivayam et al., BJU Intl. 84:854-860, 1999) . Los receptores P2X han sido estudiados en varias neuronas, incluyendo neuronas sensoriales, simpáticas, parasimpáticas, mesentéricas y centrales (Zhong et al., Br. J. Pharmacol. 125:771-781, 1998) . Estos estudios indican que los receptores purinérgicos desempeñan un panel en la neurotransmisión aferente de la vejiga y que los moduladores de los receptores P2X resultan potencialmente útiles en el tratamiento de trastornos de la vejia y otras enfermedades y condiciones genitourinarias.

La evidencia reciente también sugiere un papel para el ATP endógeno y los receptores purinérgicos en las respuestas nociceptivas en ratones (Tsuda et al., Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504, 1999) . La activación inducida por ATP de los receptores P2X en las terminaciones de nervios ganglionares de la raíz dorsal en la médula espinal se ha demostrado que estimula la liberación de glutamato, un neurotransmisor clave implicado en la señalización nociceptiva (Gu y MacDermott, Nature 389:749-753, 1997) . Se han identificado receptores P2X3 en neuronas nociceptivas en la pulpa dental (Cook et al., Nature 387:505-508, 1997) . El ATP liberado de células dañadas puede inducir, de esta manera, dolor al activar receptores que contienen P2X3 y/o P2X2/3 en terminaciones de nervios sensoriales nociceptivos. Ello es consistente con la inducción de dolor por ATP aplicado intradérmicamente en el modelo de base de ampolla humana (Bleehen, Br. J. Pharmacol. 62:573-577, 1978) . Se ha demostrado que los antagonistas de P2X son analgésicos en modelos animales (Driessen y Starke, Naunyn Schmiedebergs, Arch. Pharmacol. 350:618-625, 1994) . Esta evidencia sugiere que P2X2 y P2X3 participan en la nocicepción y que los moduladores de los receptores de P2X resultan potencialmente útiles como analgésicos.

Otros investigadores han demostrado que los receptores P2X3 se expresan en el colon humano y se expresan a niveles más altos en colon inflamado que en color normal (Yiangou et al., Neurogastroenterol. Mot. 13:365-69, 2001) . Otros investigadores han implicado el receptor P2X3 en la detección de la distensión o presión intraluminal en el intestino y en el inicio de contracciones reflejas (Bian et al., J. Physiol. 551.1:309-22, 2003) y lo han relacionado con la colitis (Wynn et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 287:G647-57, 2004) .

Brouns et al. (Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 23:52-61, 2000) han encontrado que los receptores P2X3 se expresan en cuerpos neuroepiteliales pulmonares (CNP) , implicando el receptor en la transmisión del dolor en el pulmón. Más

recientemente, otros han implicado los receptores P2X2 y P2X3 en la detección de pO2 en los CNP pulmonares (Rong et al., J. Neurosci. 23 (36) :11315-21, 2003) y la tos.

La patente US nº 2008/004442 da a conocer 3-tetrazol-arilamidas, sustituidas en la posición 5 con un fenilo,

pirimidinilo, piridazinilo, piridinilo o tiofenilo sustituido opcionalmente, útiles como moduladores de receptores P2X3 y/o P2X2/3, más particularmente útiles en el tratamiento de una enfermedad del tracto urinario o en una condición dolorosa. La solicitud PCT nº WO 2009/058298 da a conocer arilamidas, sustituidas en la posición 3 con un fenilo, piridinilo o pirimidinilo sustituido opcionalmente, con un sustituyente opcional en la posición 5, útiles como moduladores del receptor P2X3, más particularmente útiles en el tratamiento de una condición dolorosa. Entre otros,

la arilamida del documento WO nº 2009/058298 puede sustituirse en posición 5 con una pirrolidinona fijada en el grupo fenilo por el átomo de nitrógeno.

De acuerdo con lo anteriormente expuesto, existe una necesidad de compuestos que actúen como moduladores de los receptores P2X, incluyendo antagonistas de receptores P2X3 y P2X2/3, así como una necesidad de métodos de tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos mediados por receptores P2X3 y/o P2X2/3.

La invención proporciona compuestos de fórmula I:

en las que:

R1

es fenilo sustituido en la posición 4 con metilo o halo y sustituido opcionalmente en la posición 2 con halo:

R2

es hidrógeno o alquilo C1-6,

R3

es alquilo-C1-6, hidroxialquilo-C1-6, alcoxi-C1-6-alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo-C1-6, o cicloalquil-C3-7-alquilo-C1-6, o R2 y R3 conjuntamente forman un 25 cicloalquilo-C3-7,

R4

es hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquil-C3-7-alquilo-C1-6 o pirimidinilo,

R5

es alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, cicloalquilo-C3-7, alcoxi-C1-6-alquilo-C1-6, aminoalquilo-C1-6, amino, oxetanilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, fenilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-6, halo, haloalquilo-C1-6 y

alcoxi-C1-6, tienilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-6 y alcoxi-C1-6; furanilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, tiazolilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, oxazolilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, isoxazolilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-6 y fenilo; pirazolilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6; tiadiazolilo sustituido opcionalmente una vez... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

en las que: R1 es: fenilo sustituido en la posición 4 con metilo o halo y sustituido opcionalmente en la posición 2 con halo: R2 es: hidrógeno o alquilo C1-6,

R3

es: alquilo-C1-6, hidroxialquilo-C1-6, alcoxi-C1-6-alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, heteroarilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo-C1-6, o cicloalquil-C3-7-alquilo-C1-6, o R2 y R3 conjuntamente forman un cicloalquilo-C37, R4 es: hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquil-C3-7-alquilo-C1-6 o pirimidinilo, R5 es: alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, cicloalquilo-C3-7, alcoxi-C1-6-alquilo-C1-6, aminoalquilo-C1-6, amino, oxetanilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, fenilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-6, halo, haloalquilo-C1-6 y alcoxi-C1-6, tienilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-6 y alcoxi-C1-6; furanilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, tiazolilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, oxazolilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, isoxazolilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-6 y fenilo; pirazolilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6; tiadiazolilo sustituido opcionalmente una vez con alquilo-C1-6; tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo sustituido opcionalmente con alquilo-C1-6 o acetilo, pirazinilo, o piridinilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, y R6, R7 y R8 son: hidrógeno.

2. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula I:

en la que: R1 es: fenilo sustituido en la posición 4 con metilo o halo y sustituido opcionalmente en la posición 2 con halo: R2 es: hidrógeno o alquilo C1-6,

R3

es: alquilo-C1-6, hidroxialquilo-C1-6, alcoxi-C1-6-alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquil-C3-7-alquilo-C1-6, o R2 y R3 conjuntamente forman un cicloalquilo-C3-7, R4 es: hidrógeno, alquilo C1-6, o pirimidinilo,

R5

es: alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, cicloalquilo-C3-7, alcoxi-C1-6-alquilo-C1-6, aminoalquilo-C1-6, oxetanilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, fenilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-6, halo, haloalquilo-C1-6 y alcoxi-C1-6, tienilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-6 y alcoxi-C1-6; furanilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, tiazolilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, oxazolilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6, isoxazolilo sustituido opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-6 y fenilo; pirazolilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo-C1-6; tiadiazolilo sustituido opcionalmente una vez con alquilo-C1-6; tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo sustituido opcionalmente con alquilo-C1-6 o acetilo, o piridinilo sustituido opcionalmente una o dos veces con alquilo C1-6, y R6, R7 y R8 son: hidrógeno.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es 4-metil-fenilo.

4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto es de fórmula II:

en la que: X es: -CRa , en la que Ra es hidrógeno, halo o metilo, R10 es: metilo o halo, y R2, R3, R4 y R5 son tal como se ha definido en la reivindicación 2.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R2 es hidrógeno, o en el que R2 es metilo.

6. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R3 es: alquilo-C1-6, alquiloxi-C1-6-alquilo-C1-6, hidroxialquilo-C1-6, alquil-C1-6-sulfanil-alquilo-C1-6, alquil-C1-6-sulfonil-alquilo-C1

6, aminoalquilo-C1-6, N-alquilamino-C1-6-alquilo-C1-6, N, N-dialquil-C1-6-aminoalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, fenilo sustituido opcionalmente, heteroarilo o heterociclilalquilo-C1-6.

7. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R3 es: alquiloxi-C1-6-alquilo-C1-6, hidroxialquilo-C1-6, heteroarilo o heterociclilalquilo-C1-6.

8. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R3 es heteroarilo seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente una o dos veces con metilo.

9. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R3 es hidroximetilo, metoximetilo, pirazín-2-ilo ó 5-metil30 pirazín-2-ilo.

10. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R4 es hidrógeno, metilo, etilo o pirimidín-4-ilo.

11. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R5 es alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquil-C3-7-alquilo35 C1-6.

12. Compuesto según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto se selecciona de entre: [5- (2-metoxi-1-metil-etilcarbamoil) -4’-metil-bifenil-3-il]-amida de ácido 4-metil-tiofén-2-carboxílico, [5- (2-metoxi-1metil-etilcarbamoil) -4’-metil-bifenil-3-il]-amida de ácido 5-metil-tiofén-2-carboxílico ácido, [5- (2-metoxi-1-metil

etilcarbamoil) -4’-metil-bifenil-3-il]-amida de ácido furán-2-carboxílico ácido, [5- (2-metoxi-1-metil-etilcarbamoil) -4’metil-bifenil-3-il]-amida de ácido tiofén-2-carboxílico ácido, (2-metoxi-1-metil-etil) -amida de ácido 5-benzoilamino-4’metil-bifenil-3-carboxílico, [5- (2-metoxi-1-metil-etilcarbamoil) -4’-metil-bifenil-3-il]-amida de ácido piridín-2-carboxílico, (2-metoxi-1-metil-etil) -amida de ácido 5- (ciclohexanecarbonil-amino) -4’-metil-bifenil-3-carboxílico, (2-metoxi-1-metiletil) -amida de ácido 5- (2, 4-dimetil-benzoilamino) -4’-metil-bifenil-3-carboxílico, (2-metoxi-1-metil-etil) -amida de ácido 45 5- (2-cloro-4-fluoro-benzoilamino) -4’-metil-bifenil-3-carboxílico, (2-metoxi-1-metil-etil) -amida de ácido 5- (2-cloro-4trifluorometil-benzoilamino) -4’-metil-bifenil-3-carboxílico, [5- (2-metoxi-1-metil-etilcarbamoil) -4’-metil-bifenil-3-il]-amida de ácido tiazol-4-carboxílico, [5- (2-metoxi-1-metil-etilcarbamoil) -4’-metil-bifenil-3-il]-amida de ácido 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico, [5- (2-metoxi-1-metil-etilcarbamoil) -4’-metil-bifenil-3-il]-amida de ácido 2, 5-dimetil-oxazol-4carboxílico, [5- (2-metoxi-1-metil-etilcarbamoil) -4’-metil-bifenil-3-il]-amida de ácido 3-metil-tiofén-2-carboxílico, [5- (2

metoxi-1-metil-etilcarbamoil) -4’-metil-bifenil-3-il]-amida de ácido 2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico, [5- (2-metoxi-1metil-etilcarbamoil) -4’-metil-bifenil-3-il]-amida de ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico, [5- (2-metoxi-1-metil

etilcarbamoil) -4’-metil-bifenil-3-il]-amida de ácido 4-metoxi-tiofén-3-carboxílico, (2-metoxi-1-metil-etil) -amida de ácido 4’-metil-5- (metil-propionil-amino) -bifenil-3-carboxílico, ( (R) -1-metil-2-morpholin-4-il-etil) -amida de ácido 4’-metil-5 (metil-propionil-amino) -bifenil-3-carboxílico, (1-pirazín-2-il-etil) -amida de ácido 5- (acetil-metil-amino) -4’-metil-bifenil-3carboxílico, (1-pirazín-2-il-etil) -amida de ácido 5- (acetil-etil-amino) -4’-metil-bifenil-3-carboxílico, (1-pirazín-2-il-etil) amida de ácido 5-[ (2-metoxi-acetil) -metil-amino]-4’-metil-bifenil-3-carboxílico, (1-pirazín-2-il-etil) -amida de ácido 5[etil- (2-metoxi-acetil) -amino]-4’-metil-bifenil-3-carboxílico, (1-pirazín-2-il-etil) -amida de ácido 5- (acetil-pirimidín-4-ilamino) -4’-metil-bifenil-3-carboxílico, (1-pirazín-2-il-etil) -amida de ácido 4’-metil-5- (propionil-pirimidín-4-il-amino) bifenil-3-carboxílico, (1-pirazín-2-il-etil) -amida de ácido 5- (isobutiril-pirimidín-4-il-amino) -4’-metil-bifenil-3-carboxílico, etil-[4’-metil-5- (1-pirazín-2-il-etilcarbamoil) -bifenil-3-il]-amida de ácido pirazín-2-carboxílico, N-etil-N-[5- (2-metoxi-1metil-etilcarbamoil) -4’-metil-bifenil-3-il]-isonicotinamida, (1-pirazín-2-il-etil) -amida de ácido 5-[etil- (3-metil-butiril) amino]-4’-metil-bifenil-3-carboxílico, (2-hidroxi-1-metil-etil) -amida de ácido 5-[etil- (3-metil-butiril) -amino]-4’-metilbifenil-3-carboxílico, N-etil-N-[4’-metil-5- (1-pirazín-2-il-etilcarbamoil) -bifenil-3-il]-nicotinamida, (1-pirazín-2-il-etil) amida de ácido 5-[ (2, 2-dimetil-propionil) -metil-amino]-4’-metil-bifenil-3-carboxílico, (1-pirazín-2-il-etil) -amida de ácido 5- (isobutiril-metil-amino) -4’-metil-bifenil-3-carboxílico, (1-pirazín-2-il-etil) -amida de ácido 5- (ciclopropanocarbonilmetil-amino) -4’-metil-bifenil-3-carboxílico, isobutil-éster de ácido etil-[4’-metil-5- (1-pirazín-2-il-etilcarbamoil) -bifenil-3il]-carbámico, metil-[4’-metil-5- (1-pirazín-2-il-etilcarbamoil) -bifenil-3-il]-amida de ácido 4-metil-[1, 2, 3]tiadiazol-5carboxílico, isopropil-éster de ácido etil-[4’-metil-5- (1-pirazín-2-il-etilcarbamoil) -bifenil-3-il]-carbámico, (1-pirazín-2-iletil) -amida de ácido 5- (etil-isobutiril-amino) -4’-metil-bifenil-3-carboxílico, metil-éster de ácido etil-[4’-metil-5- (1-pirazín2-il-etilcarbamoil) -bifenil-3-il]-carbámico, ( (S) -2-hidroxi-1-metil-etil) -amida de ácido 5- (isobutiril-metil-amino) -4’-metilbifenil-3-carboxílico, etil-[4’-metil-5- (1-pirazín-2-il-etilcarbamoil) -bifenil-3-il]-amida de ácido tetrahidro-pirán-4carboxílico, ácido (1-pirazín-2-il-etil) -amida de ácido 5-isobutirilamino-4’-metil-bifenil-3-carboxílico, metil-[4’-metil-5- (1pirazín-2-il-etilcarbamoil) -bifenil-3-il]-amida de ácido tetrahidro-pirán-4-carboxílico, [4’-cloro-5- (1-pirazín-2-iletilcarbamoil) -bifenil-3-il]-metil-amida de ácido morfolín-4-carboxílico, (1-pirazín-2-il-etil) -amida de ácido 4’-cloro-5- (3etil-1-metil-ureido) -bifenil-3-carboxílico, (1-pirazín-2-il-etil) -amida de ácido 4’-metil-5-[metil- (2-metil-butiril) -amino]bifenil-3-carboxílico, (1-pirazín-2-il-etil) -amida de ácido 5-[ (2-etil-butiril) -metil-amino]-4’-metil-bifenil-3-carboxílico, (1pirazín-2-il-etil) -amida de ácido 5-