Azaindoles útiles como inhibidores de JAK y otras proteínas quinasas.

Un compuesto de formula (I):

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

en donde: **Fórmula**

es **Fórmula**

R1 es T-R' o es -Si(R')3;

R2, R3 y R4 son cada uno independientemente halógeno, -CN, -NO2 o V-R';

x es 1, 2, 3 o 4;

cada caso de R5 es independientemente halógeno, -CN, -NO2 o U-R', mientras que al menos uno de R5 es diferente de H; T, V y U son cada uno independientemente un enlace o una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena están sustituidas de forma opcional e independiente con -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR'- -NR'SO2- -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO2NR'-, -SO-, -PO-, -PO2- o -POR'-; y

cada caso de R' es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático C1-C6, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos casos de R', se toman junto con el átomo o los átomos a los que está(n) unido(s) para formar un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que: a) si R1 es ciclopentilo sustituido, x es 1, X1 y X3 son CH, entonces X2 no es C-R5, en donde R5 es flúor u OMe;

b) si R2 y R3 son simultáneamente H y R1 y R4 se seleccionan independientemente de H o Me, x es 1, X1 y X3 son CH, entonces X2 no es C-R5, en donde R5 es OMe, NO2 o flúor;

c) si R1, R2, R3 y R4 son simultáneamente H, x es 1, R5 es -SMe, -NH2 o una NH-piperidina opcionalmente sustituida y X1 y X2 son N, entonces X3 no es CH;

d) si R2, R3 y R4 son simultáneamente H, X1, X2 y X3 son CH y dos R5 forman un anillo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con el anillo al que están unidos, entoncesR1 no es CH2CH2N(Me)2;

e) si R2 y R3 son simultáneamente H, R4 es NH2 y X1, X2 y X3 son CH, entonces R1 no es fenilo sustituido;

f) si R2, R3 y R4 son simultáneamente H, entonces R1 no es Si(R')3; y

g) si R1, R2 y R4 son simultáneamente H y (i) X2 y X3 son CH o CR5 o (ii) uno cualquiera de X1, X2 o X3 son N, entonces R3 no es fenilo o fenilo sustituido con O-fenilo o N(Me)2.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10182365.

Solicitante: VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 130 WAVERLY STREET CAMBRIDGE, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BINCH, HAYLEY, PIERCE, ALBERT, EVERITT, SIMON, CHARRIER, JEAN-DAMIEN, HARRINGTON, EDMUND, WANG, JIAN, SALITURO, FRANCESCO, GREEN, JEREMY, MORTIMORE, MICHAEL, COURT, JOHN, FARMER,LUC, PIERARD,FRANCOISE, BETHIEL,RANDY, ARONOV,ALEX, WANG,TIANSHENG, ROBINSON,DANIEL, LAUFFER,David, COME,Jon, BOYALL,Dean, FRAYSSE,Damien, PINDER,Joanne.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D471/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

PDF original: ES-2398712_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Azaindoles útiles como inhibidores de JAK y otras proteínas quinasas Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a inhibidores de proteínas quinasas. La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y procedimientos descritos para usar las composiciones en el tratamiento de varios trastornos.

Antecedente de la invención La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha visto ayudada en gran medida en los últimos años por una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con las enfermedades. Un tipo importante de enzimas que ha sido objeto de amplios estudios se refiere a las proteínas quinasas.

Las proteínas quinasas constituyen una amplia familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una variedad de procesos de transducción de la señal dentro de la célula. (Véase, Hardie, G. y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, CA: 1995) . Se cree que las proteínas quinasas han evolucionado a partir de un gen ancestral común dadas la conservación de su estructura y de su función catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio catalítico ácido de 250-300 aminoácidos. Las quinasas se pueden clasificar en familias según los fosfatos que fosforilan (por ej., proteína- tirosina, proteínaserina/treonina, lípidos, etc.) . Se han identificado motivos de secuencia que por lo general corresponden a cada una de dichas familias de quinasas (Véase, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton y col., Science 1991, 253, 407-414; Hiles y col., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz y col., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos y col., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361) .

Por lo general, las proteínas quinasas median la señalización intracelular realizando una trasferencia de fosforilo desde un nucleósido trifosfato a una proteína aceptora que está implicada en la ruta de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores moleculares de encendido/apagado que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. Estos eventos de fosforilación se desencadenan en último extremo en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y otros estímulos. Entre los ejemplos de estos estímulos se incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ej., choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana y H2O2) , citoquinas (por ej., interleuquina-1 (IL-1) y factor α de necrosis tumoral (TNF-α) ) y factores de crecimiento (por ej., factor estimulante de colonas de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) ) . Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento, migración y diferenciación celular, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de proteínas y regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por eventos mediados por proteínas quinasas como se ha descrito anteriormente. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. De acuerdo con esto, se ha realizado un notable esfuerzo en la química médica para descubrir inhibidores de proteínas quinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.

Las quinasas Janus (JAK) son una familia de tirosina quinasas que consiste en JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAK tienen un papel crítico en la señalización de citoquinas. Los sustratos posteriores de la familia de quinasas JAK incluyen proteínas transductoras de señal y activadoras de la transcripción (STAT) . La señalización JAK/STAT se ha implicado en la mediación de muchas respuestas inmunes anómalas tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo a trasplante, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, así como en neoplasias sólidas y hematológicas tales como leucemias y linfomas. La intervención farmacéutica en la ruta JAK/STAT ha sido objeto de revisión [Frank Mol. Med. 5, 432-456 (1999) y Seidel y col., Oncogene 19, 26452656 (2000) ].

JAK1, JAK2 y TYK2 se expresan en muchos sitios, mientras que JAK3 se expresa predominantemente en células hematopoyéticas. JAK3 se une exclusivamente al receptor citoquina común de la cadena gamma ( c) y se activa mediante IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, e IL-15. De hecho, se ha demostrado que la proliferación y supervivencia de mastocitos murinos inducidos por IL-4 y IL-9 es dependiente de la señalización de JAK3 y de c [Suzuki y col., Blood 96, 2172-2180 (2000) ]. La reticulación de los receptores E de la inmunoglobulina (Ig) de alta afinidad de mastocitos sensibilizados conduce a una liberación de mediadores proinflamatorios, incluyendo un número de citoquinas vasoactivas que da como resultado reacciones alérgicas agudas o de hipersensibilidad inmediata (tipo I) [Gordon y col., Nature 346, 274-276 (1990) y Galli, N. Engl. J. Med., 328, 257-265 (1993) ]. Se ha establecido un papel fundamental de JAK3 en las respuestas en vitro e en vivo de los mastocitos mediadas por el receptor IgE [Malaviya y col., Biochem. Biophys.

Res. Commun. 257, 807-813 (1999) ]. Además, también se ha notificado la prevención de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluyendo anafilaxis, mediada por la activación de mastocitos mediante la inhibición de JAK3 [Malaviya y col., J. Biol. Chem. 274, 27028-27038 (1999) ]. Al dirigir inhibidores de JAK3 contra mastocitos se modulo la desgranulación de mastocitos en vitro y se evitaron las reacciones anafilácticas del receptor IgE / mediadas por antígeno en vivo.

Un estudio reciente ha descrito el direccionamiento de JAK3 con éxito en inmunosupresión y aceptación de aloinjertos. El estudio demostró una supervivencia dependiente de la dosis del aloinjerto de corazón de Buffalo en receptores Wistar Furth tras administración de inhibidores de JAK3 indicando la posibilidad de regular respuestas inmunes no deseadas en la enfermedad de injerto contra hospedador [Kirken, Transpl. Proc. 33, 3268-3270 (2001) ].

La fosforilación de STAT mediada por IL-4 se ha indicado como el mecanismo implicado en las etapas tempranas y tardías de la artritis reumatoide (AR) . La regulación en exceso de las quinasas proinflamatorias en el sinovio y fluido sinovial en la AR es una característica de la enfermedad. Se ha demostrado que la activación de la ruta IL-4/STAT mediada por IL-4 está mediada mediante las quinasas Janus (JAK 1 y 3) y que las quinasas JAK asociadas a IL-4 están expresadas en el sinovio de la AR [Muller-Ladner y col., J. Immunol. 164, 3894-3901 (2000) ].

La esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELAF) es un trastorno neurodegenerativo fatal que afecta a aproximadamente un 10 % de los pacientes de ELA. Las tasas de supervivencia de ratones con ELAF aumentaron tras el tratamiento con un inhibidor específico de JAK3. Esto sugiere que JAK3 tiene un papel en la ELAF [Trieu y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267, 22-25 (2000) ].

Las proteínas transductoras de señal y activadoras de la transcripción (STAT) se activan por, entre otros, las quinasas de la familia JAK. Los resultados de un estudio reciente sugieren la posibilidad de intervención sobre la ruta de señalización JAK/STAT dirigiendo inhibidores específicos contra las quinasas de la familia JAK para el tratamiento de la leucemia [Sudbeck y col., Clin. Cancer Res. 5, 1569-1582 (1999) ]. Se ha demostrado que compuestos específicos para JAK3 inhiben el crecimiento clonogénico de las líneas celulares DAUDI, RAMOS, LC1;19, NALM-6, MOLT-3 y HL-60, que expresan JAK3.

En modelos animales, las proteínas de fusión TEL/JAK2 han inducido trastornos mieloproliferativos en líneas celulares hematopoyéticas, la introducción de TEL/JAK2 dio como resultado la activación de STAT1, STAT3, STAT5 y del crecimiento dependiente de citoquina [Schwaller y col., EMBO J. 17, 5321-5333 (1998) ].

La inhibición de JAK 3 y TYK 2 eliminó la fosforilación de la tirosina en STAT3, e inhibió el crecimiento celular de micosis fungoides, una forma de linfoma de linfocitos T cutáneos. Estos resultados implicaron a la familia de quinasas JAK en la ruta JAK/STAT que está presente en la micosis fungoides [Nielsen y col., Proc. Nat. Acad. Sci.

U.S.A 94, 6764-6769 (1997) ]. Análogamente,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de formula (I) :

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

es R1 es T-R’ o es -Si (R’) 3; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente halógeno, -CN, -NO2 o V-R’;

x es 1, 2, 3 o 4; cada caso de R5 es independientemente halógeno, -CN, -NO2 o U-R’, mientras que al menos uno de R5 es diferente de H; T, V y U son cada uno independientemente un enlace o una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena están sustituidas de forma opcional e independiente con -NR’-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR’-, -NR’CO-, -NR’CO2-,

-SO2NR’- -NR’SO2- -CONR’NR’-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’NR’-, -NR’SO2NR’-, -SO-, -PO-, -PO2- o -POR’-; y

cada caso de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático C1-C6, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 38 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o 20 un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos casos de R’, se toman junto con el átomo o los átomos a los que está (n) unido (s) para formar un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que:

a) si R1 es ciclopentilo sustituido, x es 1, X1 y X3 son CH, entonces X2 no es C-R5, en donde R5 es flúor u OMe; b) si R2 y R3 son simultáneamente H y R1 y R4 se seleccionan independientemente de H o Me, x es 1, X1 y X3 son CH, entonces X2 no es C-R5, en donde R5 es OMe, NO2 o flúor;

c) si R1, R2, R3 y R4 son simultáneamente H, x es 1, R5 es -SMe, -NH2 o una NH-piperidina opcionalmente sustituida y X1 y X2 son N, entonces X3 no es CH; d) si R2, R3 y R4 son simultáneamente H, X1, X2 y X3 son CH y dos R5 forman un anillo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con el anillo al que están unidos, entoncesR1 no es CH2CH2N (Me) 2; e) si R2 y R3 son simultáneamente H, R4 es NH2 y X1, X2 y X3 son CH, entonces R1 no es fenilo sustituido;

f) si R2, R3 y R4 son simultáneamente H, entonces R1 no es Si (R’) 3; y g) si R1, R2 y R4 son simultáneamente H y (i) X2 y X3 son CH o CR5 o (ii) uno cualquiera de X1, X2 o X3 son N, entonces R3 no es fenilo o fenilo sustituido con O-fenilo o N (Me) 2; y

en donde se descartan los 5-aril-azaindoles o lo 5-heteroaril-7-azaindoles en los que arilo es p-nitrofenilo o p

metoxifenilo y en los que heteroarilo es 2-mercapto-pirimidinilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

a) R1 es T-R’, en donde T es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida donde hasta dos unidades de metileno se han sustituido de forma opcional e independiente con -O-, -S-, -NR’-, -OCO-, -COO- o -CO- y R’ es hidrógeno, alquilo C1-C4 o grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; o b) R1 es -Si (R’) 3, R’ es hidrógeno, alquilo C1-C4 o un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es -COR’, -SO2R’ o -Si (R’) 3; o en el que R1 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, p-toluensulfonilo (Ts) , t-butildimetilsililo (TBS) , triisopropilsililo (TIPS) o trietilsililo (TES) .

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, R’, halógeno, -CN, -NO2, -N (R’) 2, -CH2N (R’) 2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, -NR’COR’, -NR’COCH2R’ o NR’CO (CH2) 2R’, -CON (R’) 2, -SO2N (R’) 2, -CONR’ (CH2) 2N (R’) 2, -CONR’ (CH2) 3N (R’) 2, -CONR’ (CH2) 4N (R’) 2, -O (CH2) 2OR’, = O (CH2) 3OR’, -O (CH2) 4OR’, -O (CH2) 2N (R’) 2, -O (CH2) 3N (R’) 2 o -O (CH2) 4N (R’) 2.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R2, R3 y R4 son cada uno independientemente -Cl, -Br, -F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N (CH3) 2, -N (Et) 2, -N (iPr) 2, -O (CH2) 2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2N (Me) 2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C4 , alquiloxilo C1-C4 , un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.

6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que:

a) R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno; b) uno de R2, R3 o R4 es hidrógeno; c) dos de R2, R3 o R4 son hidrógeno; d) R2 y R4 son ambos hidrógeno y R3 es halógeno, -CN, -NO2 o V-R’; e) R2 y R4 son ambos hidrógeno y R3 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; f) R2 y R4 son ambos hidrógeno y R3 es un anillo de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o g) R2 y R4 son ambos hidrógeno y R3 es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo u oxadiazolilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2, R3 y R4 están cada uno opcionalmente sustituido con z casos de R6, en donde z es 0-5 y R6 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o Z-R", en donde z es un enlace o una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena están sustituidas de forma opcional e independiente con -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2- -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- o -POR"- y cada caso de R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 38 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos casos de R" se toman junto con el átomo o los átomos a los que está (n) unido (s) para formar un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde z es 0, 1, 2 o 3 y cada caso de R6 es independientemente hidrógeno, R", -CH2R", halógeno, -CN, -NO2, -N (R") 2, -CH2N (R") 2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"CO-OR", -CON (R") 2, -SO2N (R") 2, -CONR" (CH2) 2N (R") 2, -CONR (CH2) 3N (R") 2, -CONR" (CH2) 4N (R") 2, -O (CH2) 2OR", -O (CH2) 3OR", -O (CH2) 4OR", -O (CH2) 2N (R") 2, -O (CH2) 3N (R") 2, -O (CH2) 4N (R") 2, -NR"CH (CH2OH) R", NR"CH (CH2CH2OH) R", -NR" (CH2) R", -NR" (CH2) 2R", -NR" (CH2) 3R", -NR" (CH2) 4R", -NR" (CH2) N (R") 2, NR" (CH2) 2N (R") 2, -NR" (CH2) 3N (R") 2, -NR" (CH2) 4N (R") 2, -NR" (CH2) OR", -NR" (CH2) 2OR", -NR" (CH2) 3OR" o -NR" (CH2) 4OR".

9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde z es 1, 2 o 3 y cada caso de R6 es independientemente -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH2, -CH2OH, alquilo C1-C6, -O (alquilo C1-C6) , -CH2O (alquilo C1-C6) , -CO (alquilo C1-C6) , -COO (alquilo C1-C6) , -NHSO2 (alquilo C1-C6) , -SO2NH2, -CONH2, -CON (alquilo C1-C6) , -SO2 (alquilo C1-C6) , -SO2fenilo, fenilo, bencilo, -N (alquilo C1-C6) 2 o -S (alquilo C1-C6) , en donde cada uno de los grupos anteriores fenilo, bencilo y alquilo C1-C6 está independiente y opcionalmente sustituido y en donde cada uno de los grupos alquilo C1-C6 anteriores es lineal, ramificado o cíclico.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde cada caso de R5 es independientemente hidrógeno, R’, -CH2R’, halógeno, -CN, -NO2, -N (R’) 2, -CH2N (R’) 2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, -NR’COR’, -NR’COCH2R’, NR’CO (CH2) 2R’, -NR’COOR’, -CON (R’) 2, -SO2N (R’) 2, -CONR’ (CH2) 2N (R’) 2, -CONR (CH2) 3N (R’) 2, -CONR’ (CH2) 4N (R’) 2, -O (CH2) 2OR’, -O (CH2) 3OR’, -O (CH2) 4OR’, -O (CH2) 2N (R’) 2, -O (CH2) 3N (R’) 2, -O (CH2) 4N (R’) 2, NR’CH (CH2OH) R’, -NR’CH (CH2CH2OH) R’, -NR’ (CH2) R’, -NR’ (CH2) 2R’, -NR’ (CH2) 3R’, -NR’ (CH2) 4R’, -NR’ (CH2) N (R’) 2, -NR’ (CH2) 2N (R’) 2, NR’ (CH2) 3N (R’) 2, -NR’ (CH2) 4N (R’) 2, -NR’ (CH2) OR’, -NR’ (CH2) 2OR’, -NR’ (CH2) 3OR’ o -NR’ (CH2) 4OR’.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es 1, 2 o 3 y al menos un caso de R5 es -N (R’) 2, NR’CH (CH2OH) R’, -NR’CH (CH2CH2OH) R’, -NR’ (CH2) R’, -NR’ (CH2) 2R’, NR’ (CH2) N (R’) 2 o -NR’ (CH2) 2N (R’) 2.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es 1, 2 o 3 y al menos un caso de R5 es -OR’.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es 1, 2 o 3 y al menos un caso de R5 es -NR’COR’, NR’COCH2R’ o -NR’CO (CH2) 2R’.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es 1, 2 o 3 y al menos un caso de R5 es un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 38 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.

15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es 1 o 2 y cada caso de R5 es independientemente halógeno, R’, -CN, -CH2CN, - (CH2) 2CN, -NO2, -CH2NO2, - (CH2) 2NO2, -CON (R’) 2, -CH2CON (R’) 2, - (CH2) 2CON (R’) 2, -COOR’, -CH2COOR’, - (CH2) 2COOR’, -SO2N (R’) 2, -CH2SO2N (R’) 2, - (CH2) 2SO2N (R’) 2, -NR’SO2R’, -CH2NR’SO2R’, (CH2) 2NR’SO2R’, -NR’CON (R’) 2, -CH2NR’CON (R’) 2, - (CH2) 2NR’CON (R’) 2, -NR’SO2N (R’) 2, -CH2NR’SO2N (R’) 2, (CH2) 2NR’SO2N (R’) 2, -COCOR’, -CH2COCOR’, - (CH2) 2COCOR’, -N (R’) 2, -CH2N (R’) 2, - (CH2) 2N (R’) 2, -OR’, -CH2OR’, (CH2) 2OR’, -NR’COR’, -NR’COCH2R’, -NR’CO (CH2) 2R’, -CH2NR’COR’ o - (CH2) 2NR’COR’;

16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R5 es -CN, -CH2CN, - (CH2) 2CN, -NO2, -CH2NO2, - (CH2) 2NO2, -OR’, -CH2OR’, -CON (R’) 2, -SO2N (R’) 2, -N (R’) 2 o R’;

17. El compuesto de la reivindicación 15, en donde cada caso de R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -CH2CN, - (CH2) 2CN, -NO2, -CH2NO2, - (CH2) 2NO2, -CONH2, -CON (alquilo C1-C4) , -SO2NH2, -SO2N (alquilo C1-C4) , -NH2, -N (alquilo C1-C4) , -OH, -O (alquilo C1-C4) , -CH2OH, -CH2O (alquilo C1-C4) o un anillo insaturado de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido en donde 0-3 átomos de carbono del anillo se han sustituido opcionalmente con oxígeno, azufre o nitrógeno.

18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 está opcionalmente sustituido con y casos de R7, en donde y es 0-5 y R7 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o W-R", en donde W es un enlace o una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena están sustituidas de forma opcional e independiente por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- o -POR"- y cada caso de R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos casos de R", se toman junto con el átomo

o los átomos a los que está (n) unido (s) para formar un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.

19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que y es 0, 1, 2 o 3 y cada caso de R7 es independientemente hidrógeno, R", -CH2R", halógeno, -CN, -NO2, -N (R") 2, -CH2N (R") 2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"CO-OR", -CON (R") 2, -SO2N (R") 2, -CONR" (CH2) 2N (R") 2, -CONR (CH2) 3N (R") 2, -CONR" (CH2) 4N (R") 2, -O (CH2) 2OR", -O (CH2) 3OR", -O (CH2) 4OR", -O (CH2) 2N (R") 2, -O (CH2) 3N (R") 2, -O (CH2) 4N (R") 2, -NR"CH (CH2OH) R", NR"CH (CH2CH2OH) R", -NR" (CH2) R", -NR" (CH2) 2R", -NR" (CH2) 3R", -NR" (CH2) 4R", -NR" (CH2) N (R") 2, NR" (CH2) 2N (R") 2, -NR" (CH2) 3N (R") 2, -NR" (CH2) 4N (R") 2, -NR" (CH2) OR", -NR" (CH2) 2OR", -NR" (CH2) 3OR" o -NR" (CH2) 4OR";

20. El compuesto de la reivindicación 18, en el que y es 1, 2 o 3 y cada caso de R7 es independientemente -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH2, -CH2OH, alquilo C1-C6, -O (alquilo C1-C6) , -CH2O (alquilo C1-C6) , -CO (alquilo C1-C6) , -COO (alquilo C1-C6) , -NHSO2 (alquilo C1-C6) , -SO2NH2, -CONH2, -CON (alquilo C1-C6) , -SO2 (alquilo C1-C6) , -SO2fenilo, fenilo, bencilo, -N (alquilo C1-C6) 2 o -S (alquilo C1-C6) , en donde cada uno de los grupos anteriores fenilo, bencilo y alquilo C1-C6 está independiente y opcionalmente sustituido y en donde cada uno de los grupos alquilo C1-C6 anteriores es lineal, ramificado o cíclico.

21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es 1, 2 o 3; al menos un caso de R5 es -N (R’) 2, NR’CH (CH2OH) R’, -NR’CH (CH2CH2OH) R’, -NR’ (CH2) R’, -NR’ (CH2) 2R’, -NR’ (CH2) N (R’) 2, -NR’ (CH2) 2N (R’) 2, -OR’, -NR’COR’, NR’COCH2R’ o -NR’CO (CH2) 2R’; y R’ es un grupo alifático C1-C6 o un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos casos de R se toman junto con el átomo o los átomos a los que está (n) unido (s) para formar un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada caso de R’ es opcionalmente sustituido con y casos de R7, en donde y es 0-5 y R7 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o W-R", en donde W es un enlace o una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena están sustituidas de forma opcional e independiente con -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- o -POR"- y cada caso de R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos casos de R", se toman junto con el átomo o los átomos a los que está (n) unido (s) para formar un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.

22. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R’ es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 casos de R7 o es un anillo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1-3 casos de R7.

23. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R’ es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1-3 casos de R7 o es un anillo seleccionado de:

en donde y es 0-5 y R7 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o W-R", en donde W es un enlace o una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena están sustituidas de forma opcional e independiente con -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, 5 NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- o -POR"- y cada caso de R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5

heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos casos de R", se toman junto con el átomo o los átomos a los que está (n) unido (s) para formar un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.

24. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es -N (R’) 2 y los dos casos de R1 se han tomado junto con el

átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico heterocíclico de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, en donde el anillo se ha seleccionado de:

en donde y es 0-5 y R7 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o W-R", en donde W es un enlace o una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena están sustituidas de forma opcional e independiente por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- o -POR"- y cada caso de R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos casos de R", se toman junto con el átomo o los átomos a los que está (n) unido (s) para formar un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.

25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene una de las fórmulas I-A o I-E:

26. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 25, en el que R2 y R4 se han seleccionado cada uno de ellos independientemente de -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -COOH, -COOR’, -NH2, -N (CH3) 2, N (Et) 2, -N (iPr) 2, -NHR’, -OR’, -SR’, -O (CH2) 2OCH3, -CONH2, -CONHR’, -CON (R’) 2, -OH, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHR’, -CH2N (R’) 2, -C (R’) 2N (R’) 2, -NHCOCH3, -N (R’) COR’, -SO2NH2, -SO2N (Me) 2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C1-C6, alquiloxilo C1-C6, un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.

27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en el que R2 y R4 son cada uno hidrógeno.

28. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 25, en el que R1 se ha seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-C4, -COR’, -SO2R’ o -Si (R’) 3.

29. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 25, en el que R3 se ha seleccionado de -H, - F, -Cl, -Br, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N (R’) 2, -NO2, -OR’, -CON (R’) 2, -COOR’, -OH, -SR’, -C (R’) 2OR’, -N (R’) COR’, -N (R’) C (O) OR’, -SO2NH2, -SO2N (R’) 2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C1-C4, alquiloxilo C1-C4 o C=C-C1-C4 alifático.

30. El compuesto de la reivindicación 29, en el que R3 se ha seleccionado de -H, -Cl, -Br, -CN, -COOH, -COOMe, -CONHR’, -CON (Me) 2, -CH2OH, -NO2, -NH2 o un compuesto alifático C1-C4 opcionalmente sustituido.

31. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 25, en el que R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 se ha seleccionado de -Cl, -Br, -CN o un compuesto alifático C1-C4 opcionalmente sustituido.

32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en el que R3 es H, OR’, -NR’C (O) R’, -NR’C (O) OR’, -CON (R’) 2 o -COOMe.

33. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 25, en el que R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 se ha seleccionado de H, -OR’, -NR’C (O) R’ -NR’C (O) OR’, -CON (R’) 2 o -COOMe.

34. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 25, en donde cada caso de R5 se ha seleccionado independientemente de R’, -CH2R’, halógeno, -CN, -NO2, -N (R’) 2, -CH2N (R’) 2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, -NR’COR’, -NR’COR8R’, -NR’COOR’, -CON (R’) 2, -SO2N (R’) 2, -CONR’R8N (R’) 2, -OR8OR’, -OR8N (R’) 2, NR’CH (R9) R’, -NR’CH (R9) C (O) OR’, -N (R’) R8R’, -N (R’) R8R’, -N (R’) R8N (R’) 2, -N (R’) R8OR’, -NR’CH (R9) R’, NR’CH2C (O) N (R’) 2 o -NR’CH (R9) C (O) N (R’) 2, en donde R8 es un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y R9 es un compuesto alifático C1-C6 opcionalmente sustituido.

35. El compuesto de la reivindicación 34, en donde cada caso de R5 se ha seleccionado independientemente de R’, -CH2R’, halógeno, -CN, -NO2, -N (R’) 2, -CH2N (R’) 2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, -NR’COR’, -NR’COCH2R’, -NR’CO (CH2) 2R’, -NR’COOR’, -CON (R’) 2, -SO2N (R’) 2, -CONR’ (CH2) 2N (R’) 2, -CONR (CH2) 3N (R’) 2, -CONR’ (CH2) 4N (R’) 2, -O (CH2) 2OR’, O (CH2) 3OR’, O (CH2) 4OR’, -O (CH2) 2N (R’) 2, -O (CH2) 3N (R’) 2, -O (CH2) 4N (R’) 2, NR’CH (CH2OR9) R’, -NR’CH (CH2CH2OR9) R’, -NR’CH (CH3) R’, -NR’CH (CF3) R’, -NR’CH (CH3) C (O) OR’, -NR’CH (CF3) C (O) OR’, -NR’ (CH2) R’, -NR’ (CH2) 2R’, -NR’ (CH2) 3R’, -NR’ (CH2) 4R’, -NR’ (CH2) N (R’) 2, -NR’ (CH2) 2N (R’) 2, NR’ (CH2) 3N (R’) 2, -NR’ (CH2) 4N (R’) 2, -NR’ (CH2) OR’, -NR’ (CH2) 2OR’, -NR’ (CH2) 3OR’, -NR’ (CH2) 4OR’, NR’CH (CH2CH3) R’, -NR’CH2C (O) N (R’) 2, -NR’CH (CH3) C (O) N (R’) 2, NR’CH (CF3) C (O) N (R’) 2, NR’CH (CH2CH3) C (O) N (R’) 2, -NR’CH (CH (CH3) 2) C (O) N (R’) 2, -NR’CH (C (CH3) 3) C (O) N (R’) 2, NR’CH (CH2CH (CH3) 2) C (O) N (R’) 2, -NR’CH (CH2OR9) C (O) N (R’) 2 o -NR’CH (CH2CH2N (Me) 2) C (O) N (R’) 2.

36. El compuesto de la reivindicación 34, mientras que al menos un caso de R5 se ha seleccionado independientemente de -NR’CH (CH2OH) R’, -NR’CH (CH2OMe) R’, -NR’CH (CH2OEt) R’, -NR’CH (CH2OCF3) R’, NR’CH (CH2CH2OH) R’, -NR’CH (CH2CH2OMe) R’, -NR’CH (CH2CH2OEt) R’, -NR’CH (CH2CH2OCF3) R’, -NR’CH (CH3) C (O) OR’, -NR’CH (CF3) C (O) OR’, -NR’CH (CH3) C (O) N (R’) 2, -NR’CH (CF3) C (O) N (R’) 2, NR’CH (CH2CH3) C (O) N (R’) 2, -NR’CH (CH2OH) C (O) N (R’) 2, -NR’CH (CH2OMe) C (O) N (R’) 2, -NR’CH (CH2OEt) C (O) N (R’) 2 o -NR’CH (CH2OCF3) C (O) N (R’) 2, en donde R’ es un compuesto alifático C1-C4 opcionalmente sustituido.

37. El compuesto de la reivindicación 34, en el que dicho al menos un caso de R5 se ha seleccionado de NHCH2C (O) NHR’, -NHCH (CH3) C (O) NHR’, -NHCH (CH2CH3) C (O) NHR’, -NHCH (CH (CH3) 2) C (O) NHR’, NHCH (C (CH3) 3) C (O) NHR’, -NHCH (CH2CH (CH3) 2) C (O) NHR’, -NHCH (CH2OH) C (O) NHR’, NHCH (CH2OMe) C (O) NHR’ o -NHCH (CH2CH2N (Me) 2) C (O) NHR’, en donde R’ es un compuesto alifático C1-C4 opcionalmente sustituido.

38. El compuesto de la reivindicación 34, en el que al menos un caso de R5 se ha seleccionado independientemente de -NHR’, -NH (CH2) R’, -NH (CH2) 2R’, -NHCH (CH3) R’, -NHCH2C (O) NHR’, -NHCH (CH3) C (O) NHR’, NHCH (CH2CH3) C (O) NHR’, -NHCH (CH (CH3) 2) C (O) NHR’, -NHCH (C (CH3) 3) C (O) NHR’, NHCH (CH2CH (CH3) 2) C (O) NHR’, -NHCH (CH2OH) C (O) NHR’, -NHCH (CH2OMe) C (O) NHR’ o NHCH (CH2CH2N (Me) 2) C (O) NHR’, en donde R’ es un fenilo opcionalmente sustituido.

39. El compuesto de la reivindicación 34, en el que al menos un caso de R5 es -NHCH (CH3) R’, en donde R’ es fenilo opcionalmente sustituido.

40. El compuesto de la reivindicación 34, en el que al menos un caso de R5 es H -H, halógeno, -CH3, -CF3, -COOH, -COOMe o -OR’, en donde R’ es un compuesto alifático C1-C4.

41. El compuesto de la reivindicación 34, en el que x es 2 o 3 y al menos un caso de R5 es -F.

42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que R1, R2 y R4 son hidrógeno y R5 se ha seleccionado de -NHR’, -NH (CH2) R’, -NH (CH2) 2R’, -NHCH (CH3) R’, -NHCH2C (O) NHR’, -NHCH (CH3) C (O) NHR’, NHCH (CH2CH3) C (O) NHR’, -NHCH (CH (CH3) 2) C (O) NHR’, -NHCH (C (CH3) 3) C (O) NHR’, NHCH (CH2CH (CH3) 2) C (O) NHR’, -NHCH (CH2OH) C (O) NHR’, -NHCH (CH2OMe) C (O) NHR’ o NHCH (CH2CH2N (Me) 2) C (O) NHR’, en donde R’ es un fenilo opcionalmente sustituido.

43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que R1, R2 y R4 son hidrógeno y R5 se ha seleccionado de -NR’CH (CH2OH) R’, -NR’CH (CH2OMe) R’, -NR’CH (CH2OEt) R’, -NR’CH (CH2OCF3) R’, -NR’CH (CH2CH2OH) R’, NR’CH (CH2CH2OMe) R’, -NR’CH (CH2CH2OEt) R’, -NR’CH (CH2CH2OCF3) R’, -NR’CH (CH3) C (O) OR’, -NR’CH (CF3) C (O) OR’, -NR’CH (CH3) C (O) N (R’) 2, -NR’CH (CF3) C (O) N (R’) 2, -NR’CH (CH2CH3) C (O) N (R’) 2, NR’CH (CH2OH) C (O) N (R’) 2, -NR’CH (CH2OMe) C (O) N (R’) 2, -NR’CH (CH2OEt) C (O) N (R’) 2 o NR’CH (CH2OCF3) C (O) N (R’) 2, en el que R’ es un compuesto alifático C1-C4 opcionalmente sustituido.

44. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 25, en el que R’ se ha seleccionado de hidrógeno, un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con y casos de R7 o R’ es un anillo seleccionado de:

o dos casos de R’ se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico heterocíclico de 3-10 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de:

en donde y es 0, 1, 2 o 3 y cada caso de R7 es independientemente hidrógeno, R", -CH2R", halógeno, -CN, -NO2, N (R") 2, -CH2N (R") 2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON (R") 2, -SO2N (R") 2, -CONR" (CH2) 2N (R") 2, -CONR (CH2) 3N (R") 2, -CONR" (CH2) 4N (R") 2, -O (CH2) 2OR", -O (CH2) 3OR", -O (CH2) 4OR", -O 5 (CH2) 2N (R") 2, -O (CH2) 3N (R") 2, -O (CH2) 4N (R") 2, -NR"CH (CH2OH) R", -NR"CH (CH2CH2OH) R", -NR" (CH2) R", NR" (CH2) 2R", -NR" (CH2) 3R", -NR" (CH2) 4R", -NR" (CH2) N (R") 2, -NR" (CH2) 2N (R") 2, -NR" (CH2) 3N (R") 2, NR" (CH2) 4N (R") 2, -NR" (CH2) OR", -NR" (CH2) 2OR", -NR" (CH2) 3OR" o -NR" (CH2) 4OR" y cada caso de R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos 10 independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos casos de R", se toman junto con el átomo o los átomos a los que está (n) unido (s) para formar un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado,

parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 15 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.

45. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 25, en el que x es 2, 3 o 4 y al menos dos R5 en miembros adyacentes del anillo son R’ y en el que dichos dos R5 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.

46. Un compuesto seleccionado de

Compuesto nº Compuesto

1

(continuación)

Compuesto nº Compuesto

2

3

4

5

6

7

Compuesto nº Compuesto

8

9

10

11

12

13

Compuesto nº Compuesto

14

15

16

17

21

22

23

Compuesto nº Compuesto

24

25

26

27

28

29

30

Compuesto nº Compuesto

31

33

34

104

105

142

143

Compuesto nº Compuesto

144

145

146

147

148

175

Compuesto nº Compuesto

176

177

178

183

185

186

187

Compuesto nº Compuesto

188

198

199

200

202

210

Compuesto nº Compuesto

211

212

213

214

215

216

Compuesto nº Compuesto

217

218

219

220

221

Compuesto nº Compuesto

222

223

224

225

226

Compuesto nº Compuesto

227

228

229

230

231

Compuesto nº Compuesto

232

233

234

235

236

Compuesto nº Compuesto

239

255

256

298

303

Compuesto nº Compuesto

304

428

I-1

I-2

I-3

I-4

I-5

Compuesto nº Compuesto

I-6

I-7

I-8

I-9

I-10

I-11

I-12

I-13

Compuesto nº Compuesto

I-14

I-15

I-16

I-17

I-18

I-19

I-20

I-21

Compuesto nº Compuesto

I-22

I-23

I-24

I-25

I-26

I-27

I-28

Compuesto nº Compuesto

I-29

I-30

I-31

I-32

I-33

I-34

I-35

I-36

Compuesto nº Compuesto

I-37

I-38

I-39

I-40

I-41

I-42

I-44

Compuesto nº Compuesto

I-45

I-46

I-47

I-48

I-49

I-50

I-51

I-52

Compuesto nº Compuesto

I-53

I-54

I-55

47. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 25 o 46 y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables.

48. Un procedimiento para inhibir la actividad quinasa de JAK-3, ROCK o Aurora en una muestra biológica in vitro, 5 que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica o dicho paciente con:

a) una composición de acuerdo con la reivindicación 47, o b) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 25.

49. Una composición de acuerdo con la reivindicación 47 o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 25 para uso en el tratamiento o el alivio de una enfermedad o un trastorno seleccionados entre 10 respuestas inmunes tales como reacciones alérgicas o de hipersensibilidad de tipo I o asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplante, enfermedad de injerto frente a hospedador, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica o esclerosis múltiple; trastornos neurodegenerativos; o neoplasias sólidas y hematológicas; o hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, trastorno de la circulación periférica, nacimiento prematuro, cáncer, disfunción eréctil, arteriosclerosis, espasmo (vasoespasmo cerebral y vasoespasmo 15 coronario) , retinopatía (por ej., glaucoma) , trastornos inflamatorios, osteoporosis, hipertrofia del miocardio, lesión inducida por isquemia/reperfusión o disfunción endotelial; o cardiopatía, diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos debidos a inmunodeficiencia, hipertensión, trastornos destructivos del hueso, osteoporosis, enfermedades infecciosas, enfermedades víricas, hiperplasia, reperfusión/isquemia en ictus, ataques cardiacos, hipoxia de órganos, agregación plaquetaria inducida por trombina, leucemia mielógena crónica (LMC) , leucemia mieloide aguda 20 (LMA) , leucemia promielocítica aguda (LPA) , artritis reumatoide, osteoartritis, cáncer, en donde dicho cáncer se selecciona preferiblemente entre melanoma, linfoma, neuroblastoma, leucemia o un cáncer seleccionado entre colon, mama, pulmón, riñón, ovario, endometrio, pancreático, renal, sistema nervioso central, cervical, próstata o cáncer del tracto gástrico, leucemia linfocítica aguda (LLA) , mastocitosis o tumor gastrointestinal estromal (GIST) , isquemia hepática, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, patologías inmunológicas en las que está

implicada la activación de linfocitos T.


 

Patentes similares o relacionadas:

Moduladores de tipo tetrahidropiridopirazinas de GPR6, del 27 de Febrero de 2019, de TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED: El compuesto de fórmula I**Fórmula** o su sal farmacéuticamente aceptable, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en: cicloalquilo C3-8 opcionalmente […]

Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y sus análogos, del 27 de Febrero de 2019, de Alios Biopharma, Inc: Un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:**Fórmula** en donde: B1A se selecciona del grupo que consiste en: **Fórmula** en donde: […]

Inhibidores de glicosidasa, del 27 de Febrero de 2019, de MERCK PATENT GMBH: Un medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que X1 designa S u O; X2, W designan independientemente […]

Compuesto de anillos condensados para su uso como antagonista de los receptores de mineralocorticoides, del 27 de Febrero de 2019, de KBP Biosciences Co., Ltd: Compuesto representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **Fórmula** en la que X es NR5a o CR13R14, en la que R5a es hidrógeno, […]

Ciertas triazolopiridinas, composiciones de estas y su uso en el tratamiento del cáncer, del 27 de Febrero de 2019, de Hutchison Medipharma Limited: Al menos un compuesto de fórmula 1:**Fórmula** y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables en donde: X es C(R6), Y se selecciona de -O-, -S-, […]

Derivados heterocíclicos con actividad plaguicida con sustituyentes que contienen azufre, del 26 de Febrero de 2019, de SYNGENTA PARTICIPATIONS AG: Un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** en donde A es CH, N o CR7; en donde R7 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano, nitro o halógeno; X es S, SO […]

Derivados heterocíclicos activos como plaguicida con sustituyentes que contienen azufre, del 26 de Febrero de 2019, de SYNGENTA PARTICIPATIONS AG: Un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** donde A representa CH o N; Q es cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C3-C6 mono- o polisustituido con sustituyentes […]

Inhibidores de cinasa a base de quinolina, del 26 de Febrero de 2019, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de formula (I) **(Ver fórmula)** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona entre imidazopiridazina, isoquinolinilo, […]

Otras patentes de VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED