Aparato para monitorizar el proceso de liofilización.

Un aparato (1) para la monitorización y el control del vapor de agua (2) en un proceso de liofilización,

el aparato(1) comprende un dispositivo de liofilización esterilizable (3) y un espectrómetro de absorción láser (4) aislado delvolumen interno del dispositivo de liofilización esterilizable (3), dicho espectrómetro de absorción láser (4) mide elvapor de agua (2) presente en la atmósfera del dispositivo de liofilización (3) sin afectar negativamente a laesterilidad del dispositivo de liofilización.

Aparato para monitorizar el proceso de liofilización La invención se refiere a un aparato para monitorizar el vapor de agua en un proceso de liofilización de, por ejemplo, productos farmacéuticos. La invención se refiere también a un método para usar el aparato y a los usos de dicho aparato.

La liofilización es un método de desecación suave de productos delicados, por ejemplo, productos farmacéuticos, que no pueden tolerar el secado a temperaturas elevadas. El producto a secar se divide en alícuotas en recipientes (por ejemplo, viales parcialmente de vidrio sellado con un tapón) , que se colocan en un estante a temperatura enfriada, controlada dentro del liofilizador. La temperatura del estante se va reduciendo y el producto se enfría a una temperatura definida uniforme. Después de completar la congelación, la presión en el secador se reduce hasta una presión definida para iniciar el secado primario. Durante el secado primario, el vapor de agua se elimina progresivamente de la masa congelada por sublimación, mientras que la temperatura de los estantes y la cámara de vacío se controla a un nivel exactamente definido. El secado secundario se inicia por el aumento de la temperatura de la bandeja y la reducción adicional de la presión de la cámara para que el agua adsorbida en la estructura del producto pueda retirarse hasta que el contenido de agua residual disminuya hasta el nivel deseado. Los contenedores pueden sellarse in situ, bajo una atmósfera protectora, si es necesario.

Mientras que la liofilización es una técnica conocida per se, todavía representa un desafío porque incluso cuando se lleva a cabo por personal cualificado es necesario un gran cuidado para controlar el proceso sin dañar el producto que se va a liofilizar.

Otra cuestión importante es que se debe alcanzar una humedad residual definida en el producto final antes de detener el proceso de liofilización. Si la humedad residual es demasiado alta, puede afectar a la estabilidad del ingrediente activo y por lo tanto la calidad farmacéutica del producto. Por lo tanto, debe determinarse que la humedad residual ha alcanzado el nivel definido antes de detener el proceso de liofilización.

Sin embargo, la determinación precisa de en qué punto debe detenerse el proceso de liofilización significaría la medición de la humedad residual en cada vial durante el proceso de liofilización antes de tomar la decisión de detener la liofilización. Esto es casi imposible de realizar en la práctica con un gran número de viales como es generalmente el caso en el campo farmacéutico, ya que sería necesario detener el proceso de liofilización varias veces y sacar los viales fuera del dispositivo de liofilización para medir la humedad residual en cada vial. Esto sería, por una parte mucho tiempo y por otra parte podría afectar negativamente al proceso de liofilización, especialmente cuando el proceso de liofilización debe llevarse a cabo en condiciones estériles.

En la actualidad, la solución adoptada por la industria farmacéutica es incluir un periodo de seguridad al prolongar el tiempo de liofilización pasado el tiempo determinado empíricamente de secado con el fin de cerciorarse de que la humedad residual es menor a un nivel definido.

Existe por lo tanto una necesidad de un aparato para monitorizar la humedad residual en los productos sometidos a un proceso de liofilización para, entre otras cosas, determinar el final del proceso de liofilización y ahorrar los gastos e inconvenientes asociados con el período de seguridad.

Ya se han descrito en el estado de la técnica medios para monitorizar o controlar un proceso de liofilización mediante el control de uno o varios parámetros físicos como los que se describen a continuación.

Uno de estos parámetros es la temperatura del producto. La temperatura del producto cambia durante el proceso de secado primario y converge hacia la temperatura del estante. Al final de la fase de sublimación (secado primario) , queda poca agua (o disolvente) y por consiguiente la cantidad de enfriamiento por evaporación se reduce. Mediante el control de la temperatura del producto con sensores, el final de la fase de sublimación puede estimarse aproximadamente y correlacionarse con la humedad residual en los productos. Sin embargo, las sondas de temperatura influyen en el proceso de liofilización. Esto puede resultar en un cambio temprano para el secado secundario (fase de desorción) , que puede destruir la estructura del producto seco (retrofusión) . Como este ensayo es destructivo, solamente unas pocas muestras de una población grande (producto) se puede analizar y uno no puede asegurar que toda la población de muestras (producto) esté lo suficientemente seca.

Otro parámetro es la presión. En la disponibilidad de un indicador de vacío de tipo capacitancia y de tipo Pirani, una medición de la presión comparativa puede dar pistas hacia la composición de proceso del gas en la cámara. En este caso, la dependencia de la señal Pirani en la composición de los gases (en particular en el contenido de vapor de agua) y la independencia de la señal de capacitancia (que representa la presión absoluta) tras el contenido de vapor de agua resulta en una diferencia de presión "aparente". Esta diferencia se reduce con la progresión del proceso de secado y, posteriormente, del cambio en la composición del gas dentro de la cámara. Sin embargo, esta medida no es exacta y sólo puede dar una pista hacia el estado del proceso de secado.

Otra manera de utilizar la medición de la presión es la prueba de aumento de presión. Durante la prueba de aumento de presión, la cámara de liofilización está completamente sellada contra la transferencia de masa. La diferencia de presión se registra durante un período de tiempo definido (normalmente varios minutos) . La diferencia de tiempo dependiente de la presión se correlaciona hacia un determinado estado de secado del material dentro de la cámara. Esta prueba se aplica principalmente al final del secado secundario, para confirmar que el estado de secado del material dentro de la cámara está dentro del nivel especificado. Sin embargo, si un gran número de elementos se seca, la contribución de un único elemento con el resultado de aumento de presión total es muy pequeña. Por esa razón, la prueba no puede identificar elementos individuales o pequeños grupos de artículos que no se secan correctamente.

Otro parámetro es la presión parcial de vapor de agua en el interior del gas de proceso de una cámara de liofilización. En este caso, se puede utilizar un sensor de punto de rocío de óxido de aluminio. El sensor capacitivo del punto de rocío de Al2O3 puede medir directamente la presión parcial de vapor de agua en el interior del gas de proceso de una cámara de liofilización. Esta técnica es muy sensible (por ejemplo, - 90 ° C punto de rocío) y puede monitorizar los cambios del gas de proceso durante todo el proceso. Esto puede ayudar a identificar el final de la fase de secado primario. Además, el valor medido en el final del secado secundario también puede correlacionarse con un cierto estado de secado del producto. Los sensores de punto de rocío sin embargo sufren un inconveniente importante ya que no pueden tolerar condiciones de esterilización (por ejemplo, vapor de agua, 121 ° C 15 min) , que son un requisito para el secado de por ejemplo, productos farmacéuticos.

Sin embargo, otro parámetro es la medida del peso del producto. En este caso, los saldos se aplica en algunas áreas para detectar la pérdida de peso del material a secar. En el caso de aplicaciones farmacéuticas, los viales se pesan en el tiempo para determinar la pérdida de peso debido a la evaporación del agua. Este método no es aplicable durante la producción comercial de material clínico, como los balances no son esterilizables. Además, se sabe que los artículos directamente adyacentes a la balanza no se sequen de manera representativa. Este hecho puede conducir a errores de juicio sobre el estado de secado de los otros artículos en un solo lote. Una desventaja adicional es que solamente unas pocas muestras de una población grande (producto) se puede probar.

La medición del vapor de agua se ha descrito por Winter et. al. y US 6.848.196 B2 como un parámetro medible para monitorizar el proceso de liofilización. Este método implica el uso de un espectrómetro de infrarrojo cercano (NIR: Near Infrared) acoplado a una fibra óptica para medir el contenido de agua residual de un producto farmacéutico liofilizado in situ durante el proceso. Sin embargo, la radiación NIR sólo puede penetrar unos pocos milímetros en el material seco. Por lo tanto no es posible una medida representativa de todo el vial. Se sabe que cualquier material... [Seguir leyendo]

1. Un aparato (1) para la monitorización y el control del vapor de agua (2) en un proceso de liofilización, el aparato (1) comprende un dispositivo de liofilización esterilizable (3) y un espectrómetro de absorción láser (4) aislado del volumen interno del dispositivo de liofilización esterilizable (3) , dicho espectrómetro de absorción láser (4) mide el vapor de agua (2) presente en la atmósfera del dispositivo de liofilización (3) sin afectar negativamente a la esterilidad del dispositivo de liofilización.

2. El aparato de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el espectrómetro de absorción láser (4) está aislado del volumen interno del dispositivo de liofilización esterilizable por una ventana (7) .

3. El aparato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el espectrómetro de absorción láser (4) mide el vapor de agua (2) presente en la atmósfera del dispositivo de liofilización (3) mediante la emisión de una radiación de luz en la atmósfera del dispositivo de liofilización (3) a través de una ventana (7) , dicha ventana (7) está localizada en una pared del volumen definido por el dispositivo de liofilización (3) .

4. El aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el espectrómetro de absorción láser

(4) comprende un emisor óptico (40) y un detector óptico (41) situado fuera del dispositivo de liofilización (3) , dicho emisor óptico (40) está separado del volumen interno del dispositivo de liofilización (3) por una primera ventana (7) situada en una pared de dicho dispositivo de liofilización (3) , y dicho detector óptico (41) está separado del volumen interno del dispositivo de liofilización (3) por una segunda ventana (7') situada en una pared de dicho dispositivo de liofilización (3) .

5. El aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el espectrómetro de absorción láser

(4) comprende un emisor óptico (40) y un detector óptico (41) y en el que la radiación de luz emitida por el emisor óptico (40) en la atmósfera del dispositivo de liofilización (3) se refleja en dirección al detector óptico (41) por al menos un reflector situado en el interior del dispositivo de liofilización (3) y a una distancia definida desde el emisor óptico (40) .

6. El aparato de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el espectrómetro de absorción láser (4) mide el vapor de agua (2) presente en la atmósfera del dispositivo de liofilización (3) mediante la emisión de una radiación de luz en la atmósfera del dispositivo de liofilización (3) a través de fibras ópticas (6) situadas en el interior del volumen definido por el dispositivo de liofilización (3) .

7. El aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el espectrómetro de absorción láser

(4) mide la concentración del vapor de agua (2) en el dispositivo de liofilización (3) .

8. El aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el espectrómetro de absorción láser

(4) mide el gradiente de vapor de agua (2) entre dos puntos en el dispositivo de liofilización (3) .

9. El aparato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el espectrómetro de absorción láser (4) mide la descarga del vapor de agua (2) en un punto definido en el dispositivo de liofilización (3) .

10. El aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el espectrómetro de absorción láser (4) emite en el rango espectral del infrarrojo.

11. El aparato de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el espectrómetro de absorción láser (4) emite entre aproximadamente 1 !m y aproximadamente 15 !m.

12. El aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el espectrómetro de absorción láser (4) mide la absorción de la radiación debido a las moléculas de agua de vapor a una longitud de onda fija o varias.

13. El aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el dispositivo de liofilización (3) comprende además una cámara (5) y un condensador (6) que pueden estar separados por una válvula (8) y en que el sistema de monitorización mide continuamente el vapor de agua (2) presente en la atmósfera que pasa por la válvula (8) de la cámara (5) hacia el condensador (6) .

14. El aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende además un ordenador con un programa capaz de tratar las medidas devueltas por el sistema de monitorización.

15. El aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 que comprende un espectrómetro de absorción láser (4) que comprende un emisor óptico (40) y un detector óptico (41) , un dispositivo de liofilización (3) que comprende una cámara de liofilización (5) y un condensador (6) que puede estar separado de la cámara de liofilización (5) por una válvula (8) , y en el que, el emisor óptico (40) se encuentra fuera del dispositivo de liofilización

(3) , separado del volumen interno del dispositivo de liofilización por una ventana (7) situada en una pared de dicho dispositivo de liofilización (3) , el dispositivo de liofilización comprende al menos un reflector (43) , situado dentro o fuera del dispositivo de liofilización (3) a una distancia definida desde el emisor óptico (40) y desde el detector (41) a fin de reflejar una radiación de luz (42) emitida por el emisor óptico (40) hacia el detector óptico (41) .

16. El aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 que comprende un espectrómetro de absorción láser (4) que comprende un emisor óptico (40) y un detector óptico (41) situado en el lado opuesto de un dispositivo de liofilización (3) que comprende. una cámara de liofilización (5) y un condensador (6) que puede ser separada de la cámara de liofilización (5) por una válvula (8) , y en el que, el emisor óptico (40) y el detector óptico

(41) se encuentra fuera del dispositivo de liofilización (3) , dicho emisor óptico (40) está separado del volumen interior del dispositivo de liofilización (2) por una primera ventana (7) situada en una pared de dicho dispositivo de liofilización (3) , y dicho detector óptico (41) está separado del volumen interno del dispositivo de liofilización (3) por una segunda ventana (7') situado en una pared de dicho dispositivo de liofilización (3) opuesto al emisor óptico (40) .

17. El aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 que comprende un espectrómetro de absorción láser (4) que comprende un emisor óptico (40) y un detector óptico (41) , un dispositivo de liofilización (3) que comprende una cámara de liofilización (5) y un condensador (6) que está separado de la cámara de liofilización (5) por un conducto (12) que puede cerrarse por una válvula (8) , y en el que, el emisor óptico (40) y el detector óptico (41) está situados fuera del conducto (12) , dicho emisor óptico (40) está separado del volumen interno del conducto (12) por una primera ventana (7) situada en una pared de dicho conducto (12) , y dicho detector óptico (41) está separado del volumen interno del conducto (12) por una segunda ventana (7') situada en una pared de dicho conducto (12) opuesto al emisor óptico (40) .

18. El aparato de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende además al menos un reflector (43) situado en el interior del conducto (12) a una distancia definida desde el emisor óptico (40) y desde el detector (41) a fin de reflejar una radiación de luz (42) emitida por el emisor óptico (40) hacia el detector óptico (41) .

19. Un método para la monitorización y el control del vapor de agua (2) en un proceso de liofilización que puede llevarse a cabo bajo condiciones estériles que comprenden los pasos de:

(a) liofilización de un material destinado a ser liofilizado en un aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18,

(b) medir el vapor de agua (2) presente en la atmósfera del dispositivo de liofilización (3) con un espectrómetro de absorción láser (4) .

20. El método de acuerdo con la reivindicación 19 que comprende además el paso de:

(c) analizar las medidas devueltas por el espectrómetro de absorción láser (4) en el paso (b) opcionalmente con un ordenador.

21. El método de acuerdo con la reivindicación 20 que comprende además el paso de:

(d) determinar el final de la fase de secado primaria o secundaria del proceso de liofilización de acuerdo con el análisis realizado en el paso (c) .

22. El método de acuerdo con la reivindicación 20 que comprende además el paso de:

(e) regular el proceso de liofilización de acuerdo con el análisis realizado en el paso (c) .

23. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, en el que en el paso (b) la medición del vapor de agua (2) se lleva a cabo de forma continua o en intervalos definidos.

24. El uso de un espectrómetro de absorción láser (4) para medir el vapor de agua (2) en un proceso de liofilización que puede llevarse a cabo en condiciones estériles en el que el espectrómetro de absorción láser (4) mide el vapor de agua (2) presente en la atmósfera de un dispositivo de liofilización (3) .

25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicha medición se realiza para la monitorización del vapor de agua en el proceso de liofilización.

26. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicha medición se realiza para controlar el proceso de liofilización.

27. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicha medición se lleva a cabo para la evaluación del progreso del proceso de liofilización.

28. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicha medición se lleva a cabo para el cálculo de la velocidad de sublimación en el proceso de liofilización.

29. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicha medición se lleva a cabo para el desarrollo de un ciclo de liofilización.

30. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicha medición se realiza para la determinación del final de la fase de secado primaria o secundaria en el proceso de liofilización.

31. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicha medición se realiza para la detección de un mal funcionamiento del dispositivo de liofilización (3) .

32. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a la reivindicación 31, en el que el espectrómetro de 15 absorción láser (4) , emite en el rango del espectro infrarrojo.

33. El uso de acuerdo con la reivindicación 32, en el que el espectrómetro de absorción láser (4) , emite entre alrededor de 1!m y alrededor de 15!m.

34. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a la reivindicación 33, en el que el espectrómetro de absorción láser (4) , funciona en un aparato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.