Antimicrobianos.

El uso no terapéutico de una mezcla que comprende nanopartículas metálicas estabilizadas por carga y unfotosensibilizador,

en el que las nanopartículas metálicas se seleccionan de oro, plata, cobre o aleaciones de dos omás de los mismos, y el fotosensibilizador se selecciona de azul de toluidina O, azul de metileno, cloruro de estaño e6, verde de indocianina o sulfato de azul Nilo, como un antimicrobiano activado por la luz.

Antimicrobianos Campo de la invención La presente invención se refiere al uso no terapéutico y terapéutico de mezclas que comprenden nanopartículas metálicas estabilizadas por carga específicas y fotosensibilizadores específicos como antimicrobianos activados por la luz.

Antecedentes de la invención Los fotosensibilizadores, tales como azul de toluidina O, actúan como agentes antimicrobianos activados por la luz. Aunque pueden no tener actividad antimicrobiana a concentraciones bajas en la oscuridad, cuando se irradian con luz de una cierta longitud de onda (tal como 633 nm para azul de toluidina O) pueden destruir una amplia variedad de microbios. Se cree que la destrucción se debe al oxígeno singlete producido tras la irradiación del compuesto. Existe un interés considerable en aumentar la actividad de los fotosensibilizadores existentes. La presente invención se centra en un método para conseguirlo.

El documento US 2005/0058713 describe que la producción de oxígeno singlete mediante un fotosensibilizador (ftalocianina de zinc) se incrementa uniéndolo de manera covalente a nanopartículas de oro (véase también Duncan C. Hone, Peter I. Walker, Richard Evans-Gowing, Simon FitzGerald, Andrew Beeby, Isabelle Chambrier, Michael J. Cook, y David A. Russell. Langmuir 2002, 18, 2985-7) . Sin embargo, se ha informado que este incremento de la generación de oxígeno singlete se debe, al menos en parte, a la presencia de bromuro de tetraoctilamonio, un reactivo usado en la preparación de ftalocianina-nanooro. Los autores concluyeron, por lo tanto, que el sistema de generación de oxígeno singlete fue, de hecho, un sistema de tres componentes que consiste en nanooro, la ftalocianina y el bromuro de tetraoctilamonio. Aunque se descubrió que la ftalocianina/nanooro/bromuro de tetraoctilamonio incrementaba la generación de oxígeno singlete, no se demostró que estas partículas fueran capaces de destruir células de mamífero o microbios.

Las suspensiones de nanopartículas son intrínsecamente inestables, y las nanopartículas tienden a asociarse o agruparse entre sí. Se usan dos métodos para contrarrestar esto. Uno es la estabilización por ligandos, que se emplea, por ejemplo, en el documento US 2005/0058713. El otro es la estabilización por carga.

Los presentes inventores han descubierto que, sorprendentemente, la mezcla simple de nanopartículas metálicas estabilizadas por carga con un fotosensibilizador da como resultado un incremento de la actividad antimicrobiana.

El documento US 2006/159732 se refiere a materiales de vendaje de heridas que contienen un colorante antioxidante y opcionalmente una sal de plata. El documento WO 2006/074117 se refiere a disoluciones de plata antimicrobianas. El documento WO 02/48432 se refiere a un método para el crecimiento de nanopartículas metálicas. El documento WO 03/037297 se refiere al auto-ensamblaje de un fotosensibilizador sobre una nanopartícula. El documento US 2002/0103517 se refiere al uso de nanopartículas para inducir una hipertermia localizada o para el diagnóstico por imagen localizado.

Sumario de la invención En un aspecto de la invención se proporciona el uso no terapéutico de una mezcla que comprende nanopartículas metálicas estabilizadas por carga y un fotosensibilizador, en el que las nanopartículas metálicas se seleccionan de oro, plata, cobre o aleaciones de dos o más de los mismos, y el fotosensibilizador se selecciona de azul de toluidina O, azul de metileno, cloruro de estaño e6; verde de indocianina o sulfato de azul Nilo, como antimicrobiano activado por la luz.

En otro aspecto se proporciona una mezcla que comprende nanopartículas metálicas estabilizadas por carga y un fotosensibilizador, en la que las nanopartículas metálicas se seleccionan de oro, plata, cobre o aleaciones de dos o más de los mismos, y el fotosensibilizador se selecciona de azul de toluidina O, azul de metileno, cloruro de estaño e6; verde de indocianina o sulfato de azul Nilo, para el uso como un antimicrobiano activado por la luz en el tratamiento del cuerpo humano o animal.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una mezcla que comprende nanopartículas metálicas estabilizadas por carga y un fotosensibilizador, en la que las nanopartículas metálicas se seleccionan de oro, plata, cobre o aleaciones de dos o más de los mismos, y el fotosensibilizador se selecciona de azul de toluidina O, azul de metileno, cloruro de estaño e6; verde de indocianina o sulfato de azul Nilo, y en la que la mezcla está en forma de una disolución, una suspensión en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, un gel, una pomada o una crema, o en la que la mezcla está dentro de un material plástico.

La fotodesinfección puede satisfacer la necesidad de tratar las infecciones y descolonizar los microbios que habitan en las cavidades corporales sin el uso de antibióticos.

El término "nanopartículas" se entiende que significa en general partículas que tienen un diámetro de 1 a 100 nm.

Preferiblemente, las nanopartículas usadas en la presente invención tienen un diámetro de 1 a 30 nm. En una realización, las nanopartículas tienen preferiblemente un diámetro de 2 a 5 nm. En otra realización, las nanopartículas tienen preferiblemente un diámetro de 10 a 25 nm, más preferiblemente 15 a 20 nm.

Las nanopartículas, en general, pero no exclusivamente, comprenden metales. También pueden comprender aleaciones de dos o más metales, o estructuras más complejas tales como partículas núcleo-cubierta, varillas, estrellas, esferas o láminas. Una partícula núcleo-cubierta puede comprender en general un núcleo de una sustancia, tal como un metal u óxido de metal o sílice, rodeado por una cubierta de otra sustancia, tal como un metal, óxido de metal o seleniuro de metal. El término "metálico", tal como se usa en la presente memoria, pretende abarcar todas las estructuras que tienen una superficie externa metálica.

Las nanopartículas metálicas son nanopartículas de oro, plata o cobre, o aleaciones de dos o más de estos metales. Lo más preferiblemente, las nanopartículas son nanopartículas de oro.

Un fotosensibilizador es un compuesto que se puede excitar mediante luz de una longitud de onda específica. Así, dicho compuesto puede tener una banda de absorción en la porción ultravioleta, visible o infrarroja del espectro electromagnético y, cuando el compuesto absorbe radiación dentro de esa banda, genera especies citotóxicas, por lo que ejerce un efecto antimicrobiano. El efecto se puede deber a la creación de oxígeno singlete, pero la invención no se limita a los fotosensibilizadores que exhiben efectos antimicrobianos por medio de la creación de oxígeno singlete.

Sin desear limitarse por la teoría, se cree que el fotosensibilizador y las nanopartículas se asocian por medio de enlaces covalentes coordinados, en los que los electrones son proporcionados, por ejemplo, por los restos de S o N del fotosensibilizador.

El fotosensibilizador es atóxico para seres humanos y animales a las concentraciones empleadas en la presente invención. El fotosensibilizador muestra actividad antimicrobiana cuando se expone a la luz visible.

El fotosensibilizador se elige de azul de toluidina O, azul de metileno, cloruro de estaño e6, verde de indocianina o sulfato de azul Nilo. Más preferiblemente, el fotosensibilizador es azul de toluidina O, azul de metileno o cloruro de estaño e6. Lo más preferiblemente, el fotosensibilizador es azul de metileno o azul de toluidina O.

En una realización especialmente preferida, la mezcla comprende nanopartículas de oro y azul de metileno o azul de toluidina O.

A. Proceso para la Preparación de las Mezclas En una realización, las mezclas de la presente invención están en forma de una disolución. Tal disolución se puede producir poniendo en contacto una disolución de nanopartículas metálicas estabilizadas por carga con una disolución de fotosensibilizador. Las mezclas se ponen en contacto a cualquier temperatura adecuada, por ejemplo entre el punto de congelación y el punto de ebullición del disolvente empleado (o a una temperatura a la que ambas disoluciones son líquidas si se emplean disolventes diferentes) . Sin embargo, si la temperatura es demasiado elevada, la disolución de nanopartículas se puede hacer inestable. Se prefiere que la disolución de nanopartículas permanezca en un estado estable. En una realización, las disoluciones se ponen en contacto a, o alrededor de, la temperatura ambiente.

En una realización, se mezcla una disolución de nanopartículas metálicas con una disolución de fotosensibilizador y se deja reposar a temperatura ambiente durante al menos 10 minutos, preferiblemente... [Seguir leyendo]

1. El uso no terapéutico de una mezcla que comprende nanopartículas metálicas estabilizadas por carga y un fotosensibilizador, en el que las nanopartículas metálicas se seleccionan de oro, plata, cobre o aleaciones de dos o más de los mismos, y el fotosensibilizador se selecciona de azul de toluidina O, azul de metileno, cloruro de estaño e6, verde de indocianina o sulfato de azul Nilo, como un antimicrobiano activado por la luz.

2. Una mezcla que comprende nanopartículas metálicas estabilizadas por carga y un fotosensibilizador, en la que las nanopartículas metálicas se seleccionan de oro, plata, cobre o aleaciones de dos o más de los mismos, y el fotosensibilizador se selecciona de azul de toluidina O, azul de metileno, cloruro de estaño e6, verde de indocianina

o sulfato de azul Nilo, para el uso como un antimicrobiano activado por la luz en el tratamiento del cuerpo humano o animal.

3. Una mezcla para el uso según la reivindicación 2, en la que las nanopartículas metálicas son nanopartículas de oro y el fotosensibilizador es azul de toluidina O, azul de metileno o cloruro de estaño e6.

4. Una mezcla para el uso según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, para el uso en la destrucción o prevención del crecimiento de microbios implicados en enfermedades orales o en una cavidad corporal.

5. Una mezcla para el uso según la reivindicación 5, para el uso en la destrucción o prevención del crecimiento de microbios relacionados con una enfermedad en una cavidad corporal, (a) poniendo en contacto los microbios con la mezcla y (b) irradiando los microbios con luz a una longitud de onda absorbida por el fotosensibilizador.

6. Una mezcla para el uso según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, para el uso en la desinfección o esterilización de tejidos de una cavidad corporal o una herida o lesión en una cavidad corporal (a) poniendo en contacto los tejidos, la herida o la lesión con la mezcla y (b) irradiando los tejidos, la herida o la lesión con luz a una longitud de onda absorbida por el fotosensibilizador.

7. Una mezcla para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que la concentración de fotosensibilizador en el sitio de tratamiento es de 5 a 100 μM.

8. Una mezcla para el uso según la reivindicación 7, en la que la concentración de fotosensibilizador en el sitio de tratamiento es de 20 a 50 μM.

9. Una mezcla que comprende nanopartículas metálicas estabilizadas por carga y un fotosensibilizador, en la que las nanopartículas metálicas se seleccionan de oro, plata, cobre o aleaciones de dos o más de los mismos, y el fotosensibilizador se selecciona de azul de toluidina O, azul de metileno, cloruro de estaño e6, verde de indocianina

o sulfato de azul Nilo, y en la que la mezcla está en forma de una disolución, una suspensión en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, un gel, una pomada o una crema, o en la que la mezcla está dentro de un material plástico.

10. Una mezcla según la reivindicación 9, en la que las nanopartículas metálicas son nanopartículas de oro y el fotosensibilizador es azul de toluidina O, azul de metileno o cloruro de estaño e6.

11. Una mezcla según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en la que la concentración de nanopartículas en la mezcla es de 1x1011 a 5x1015 partículas/ml.

12. Una mezcla según la reivindicación 11, en la que la concentración de fotosensibilizador en la mezcla es de 5 a 100 μM.