Antibiótico para su utilización en una infección local.

Antibiótico para la utilización en el tratamiento de una infección local para la prevención de una afección oenfermedad adicionales que aún no se han manifestado en un paciente que presenta una enfermedad primaria,

enel que dicha enfermedad primaria no es una infección y en el que el antibiótico es administrado cuando el nivel deprocalcitonina o fragmentos de la misma de al menos 12 aminoácidos de longitud, en una muestra del pacienteseleccionada de entre el grupo que comprende una muestra de sangre, una muestra de suero y una muestra deplasma, se encuentra entre 0,02 y 0,25 ng/ml.

Antibiótico para su utilización en una infección local.

El objeto de la presente memoria descriptiva es entre otros el diagnóstico, el pronóstico y la estratificación del riesgo in vitro de un paciente que presenta una enfermedad primaria, no infecciosa, indicando así el nivel de procalcitonina (PCT) en una muestra de un fluido corporal del paciente el riesgo de que el paciente contraiga una afección o enfermedad adicionales.

Antecedentes de la invención La procalcitonina (PCT) se ha convertido en un biomarcador bien establecido para el diagnóstico de septicemia: la PCT refleja la gravedad de la infección bacteriana y se utiliza en particular para monitorizar la progresión de la infección a septicemia, septicemia grave o choque septicémico. Las concentraciones de PCT en septicemia, septicemia grave o choque septicémico son normalmente superiores a 1 ng/ml. Es posible utilizar la PCT para medir la actividad de la respuesta inflamatoria sistémica asociada a la infección, para controlar el éxito de la terapia y para estimar el pronóstico (Assicot M et al.: High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993, 341:515-8; Clec’h C et al.: Diagnostic and prognostic value of procalcitonin in patients with septic shock. Crit Care Med 2004; 32:1166-9; Lee YJ et al.: Predictive comparisons of procalcitonin (PCT) level, arterial ketone body ratio (AKBR) , APACHE III score and multiple organ dysfunction score (MODS) in systemic inflammator y response syndrome (SIRS) , Yonsei Med J 2004, 45, 29-37; Meisner M.: Biomarkers of sepsis; clinically useful? Curr Opin Crit Care 2005, 11, 473-480; Wunder C et al.: Are IL-6, 1L-10 and PCT plasma concentrations reliable for outcome prediction in severe sepsis? A comparison with APACHE III and SAPS II. Inflamm Res 2004, 53, 158-163) . El aumento de los niveles de PCT en pacientes con septicemia se correlaciona con la mortalidad (Oberhoffer M et al.: Outcome prediction by traditional and new biomarkers of inflammation in patients with sepsis. Clin Chem Lab Med 1999; 37:363-368) .

Un número creciente de estudios mencionan el posible papel de la PCT en enfermedades infecciosas no septicémicas como neumonía, meningitis bacteriana y malaria (Bugden SA et al.: The potential role of procalcitonin in the emergency department management of febrile young adults during a sustained meningococcal epidemic. Emerg Med Australas 2004, 16, 114-119; Chiwakata CB et al.: Procalcitonin as a parameter of disease severity and risk of mortality in patients with Plasmodium falciparum malaria. J Infect Dis 2001, 183, 1161-1164; Schwarz S et al.: Serum procalcitonin levels in bacterial and abacterial meningitis, Crit Care Med 2000, 28, 1828-1832) .

Estudios in vitro mostraron que la PCT desempeña un papel importante durante la migración y adhesión de monocitos y además presenta un efecto sobre la expresión génica de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) (Linscheid P et al: Expression and secretion of procalcitonin and calcitonin gene-related peptide by adherent monocytes and by macrophage-activated adipocytes, Crit Care Med 2004, 32, 1715-1721; Wiedermann FJ et al: Migration of human monocytes in response to procalcitonin, Crit Care Med, 2002, 30, 1112-1117; Hoffmann G et al.: Procalcitonin amplifies inducible nitric oxide synthase gene expression and nitric oxide production in vascular smooth muscle cells, Crit Care Med, 2002, 30, 2091-2095.) .

Se ha utilizado PCT para guiar la terapia con antibióticos (Christ-Crain M et al.: Effect of procalcitanin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respirator y tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial, Lancet. 21 de febrero de 2004; 363 (9409) :600-7.) : Se midió la PCT en pacientes con síntomas de infecciones de las vías respiratorias inferiores que acudían al servicio de urgencias, y sólo se trataron con antibióticos pacientes con concentraciones de PCT >0, 25 ng/ml o >0, 5 ng/ml. Aparentemente, este régimen condujo a un desenlace clínico indistinguible del grupo control, en el que también muchos pacientes con concentraciones de PCT <0, 25 ng/ml recibieron antibióticos. Debe apreciarse, en este estudio, se excluyeron pacientes con comorbilidades relevantes como por ejemplo insuficiencia cardiaca. Por tanto, no está claro hasta la fecha si la presencia de una enfermedad primaria además de una infección influiría en la interpretación de concentraciones de PCT por debajo de 0, 25 ng/ml. Una enfermedad primaria relevante podría suponer una carga adicional sobre el sistema inmunitario, y biomarcadores de infección, tales como PCT, en una situación de este tipo podrían ser indicativos de una infección en un intervalo de concentración diferente, es decir, inferior, que en ausencia de una enfermedad primaria relevante.

En individuos sanos, la concentración de PCT está muy por debajo de 0, 25 ng/ml: se ha determinado que la mediana de la concentración es de 0, 014 ng/ml (Morgenthaler NG et al.: Sensitive immunoluminometric assay for the detection of procalcitonin. Clin Chem. Mayo de 2002; 48 (5) : 788-90.)

Se describe un método para el diagnóstico de infecciones o enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias y los pulmones con insuficiencia cardiaca asociada, en el que se determina el biomarcador procalcitonina en un paciente, en el documento WO 2008/040328 A2.

Sumario de la invención La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que en muestras de pacientes con una enfermedad primaria, no infecciosa, se han detectado niveles (concentraciones) de procalcitonina (PCT) ligeramente elevados con mucha frecuencia y son de relevancia diagnóstica. Notablemente, se han identificado un gran número de muestras que presentan niveles séricos por encima de 0, 03 ng/ml (26, 0%) y 0, 05 ng/ml (14, 7%) , respectivamente, a partir de un total de 4997 muestras de pacientes que presentan una enfermedad primaria, no infecciosa. Niveles de PCT ligeramente elevados se refiere a niveles de PCT en el intervalo de desde aproximadamente 0, 02 a 0, 25 ng/ml, preferiblemente entre aproximadamente 0, 02 y 0, 1 ng/ml. La presencia de niveles de PCT ligeramente elevados puede ser indicativa del riesgo de que un paciente que presenta una enfermedad primaria no infecciosa adquiera una afección o enfermedad adicionales aún no manifestado clínicamente y/o aún asintomático. Una afección o enfermedad adicionales de este tipo pueden estar relacionadas con una infección local o la infección local puede facilitar, acelerar y/o potenciar el riesgo de contraer o adquirir la afección o enfermedad adicionales. La presente invención proporciona un método para el pronóstico del riesgo de que un paciente adquiera una afección o enfermedad adicionales además de una enfermedad primaria no infecciosa. Esto también permite la adaptación del tratamiento de estos pacientes, por ejemplo mediante una terapia con antibióticos adicional que el paciente no habría recibido necesariamente si no se hubiese detectado el nivel de PCT elevado. Debe indicarse que, hasta la fecha, no se examinan de manera rutinaria pacientes con enfermedades primarias no infecciosas para determinar sus niveles de PCT durante el diagnóstico. Se enseña mediante la presente invención que los pacientes con una enfermedad primaria que no es una infección deben someterse a ensayo para determinar su nivel de PCT para permitir el pronóstico del riesgo de adquirir una afección o enfermedad adicionales y en última instancia para permitir la adaptación de la terapia.

La invención en su forma más amplia se define mediante la reivindicación independiente 1:

Antibiótico para la utilización en el tratamiento de una infección local para la prevención de una afección o enfermedad adicionales que aún no se ha manifestado en un paciente que presenta una enfermedad primaria, en el que dicha enfermedad primaria no es una infección y en el que el antibiótico se administra cuando el nivel de procalcitonina o fragmentos de la misma de al menos 12 aminoácidos de longitud, en una muestra del paciente seleccionada del grupo que comprende una muestra de sangre, una muestra de suero y una muestra de plasma, está entre 0, 02 y 0, 25 ng/ml.

Se encuentra una forma de realización preferida en la reivindicación 2.

La presente memoria descriptiva proporciona un método in vitro para el pronóstico de un paciente que presenta una enfermedad primaria que no es una infección, comprendiendo el método: determinar el nivel de procalcitonina o fragmentos de la misma de al menos 12 aminoácidos de longitud, preferiblemente más de 50 aminoácidos de longitud, más preferiblemente más de 110 aminoácidos de longitud, en una muestra obtenida de dicho paciente; y correlacionar dicho... [Seguir leyendo]

1. Antibiótico para la utilización en el tratamiento de una infección local para la prevención de una afección o enfermedad adicionales que aún no se han manifestado en un paciente que presenta una enfermedad primaria, en el que dicha enfermedad primaria no es una infección y en el que el antibiótico es administrado cuando el nivel de procalcitonina o fragmentos de la misma de al menos 12 aminoácidos de longitud, en una muestra del paciente seleccionada de entre el grupo que comprende una muestra de sangre, una muestra de suero y una muestra de plasma, se encuentra entre 0, 02 y 0, 25 ng/ml.

2. Antibiótico según la reivindicación 1, en el que el riesgo de contraer una afección o enfermedad adicionales disminuye cuando dicho paciente es tratado con un antibiótico.