Antagonistas del receptor de Ah.

Compuesto de fórmula (I) :

en la que R1 y R2, independientemente entre sí,

son alquilo C1-C12,

R3 a R11, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-C12, hidroxilo o alcoxi C1-C12 y

la línea discontinua representa un doble enlace o dos hidrógenos,

para su uso como fármaco.

Antagonistas del receptor de Ah

La invención se refiere al campo de los antagonistas del receptor de aril hidrocarburos (receptor de Ah; AhR) y sus usos.

La piel es el órgano más extenso del cuerpo humano. Su función más importante es proteger el cuerpo, por un lado, del escape incontrolado de agua y, por otro lado, de la penetración de compuestos químicos o bacterias dañinos, así como de la radiación solar.

La exposición de la humana a irradiación solar prolongada puede dar lugar a muchos tipos de daños. Son ejemplos que pueden mencionarse aquí las quemaduras solares, el envejecimiento fotoinducido de la piel y el cáncer de piel. Esta acción dañina de la luz del sol se atribuye, entre otros, a la radiación UVB (280 - 320 nm) , contenida en el espectro de la luz solar. Es necesario proteger la piel de la radiación UVB lo más exhaustivamente posible, en particular a la vista del reciente gran aumento de la intensidad del componente UVB del espectro de la luz solar debido a la constante destrucción de la capa de ozono.

Para formar una capa protectora sobre la piel con el fin de protegerla de la radiación UV, los filtros solares convencionales contienen sustancias que absorben y/o reflejan radiación en el intervalo de 280 - 400 nm (filtro UV) . Son ejemplos de sustancias fotoprotectoras de este tipo óxidos inorgánicos tales como el óxido de cinc, o absorbentes de UV orgánicos como derivados del ácido cinámico o derivados de dibenzoíl metano. No obstante, una desventaja de estos compuestos es que la capa protectora que forman se puede destruir fácilmente por abrasión mecánica, el agua o los detergentes. Por lo tanto, es deseable tener capacidad de acceso no sólo a dicho filtros UV, sino también a sustancias que desarrollan una acción protectora dentro de la piel.

Con el fin de lograr este objeto, es de una importancia fundamental conocer el mecanismo molecular por el que la radiación UVB puede provocar acciones perjudiciales para la salud en la piel humana. Estudios apropiados han demostrado que las acciones biológicas de la radiación UVB se pueden atribuir en parte al hecho de que la radiación UVB origina cambios estructurales en las moléculas de ADN del núcleo de las células epiteliales. En consecuencia, se usan enzimas de reparación del ADN para proporcionar protección frente a la luz (Stege et al. (2000) PNAS 97, 1790) .

También se ha podido demostrar que la radiación UVB es capaz de desencadenar cambios en la membrana celular que contribuyen a una activación de receptores de crecimiento, tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R) , y posteriormente a la formación de tumores (Ashida et al. (2003) Exp. Dermatol. 12, 445; Lirvall et al. (1996) Biosci. Rep. 16, 227) . Esta activación del EGF-R se puede inhibir por enzimas antioxidativas (Lirvall et al. (1996) Biosci. Rep. 16, 227) .

La luz UVB y UVA también induce la expresión de la ciclooxigenasa-2 y de metaloproteinasas de la matriz (Pentland et al. (1999) Carcinogenesis 20 (10) , 1939-44) . Las ciclooxigenasas pertenecen a las encimas clave de la reacción inflamatoria. Catalizan la primera etapa de la síntesis de una serie de mediadores de la inflamación (prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos) a partir del ácido araquidónico. Existen dos formas: ciclooxigenasa-1 (COX-1) es la forma constitutiva, que se expresa constantemente, mientras que la COX-2 sólo se expresa después de la estimulación por señales celulares, p. ej., como consecuencia del daño tisular o la inflamación.

Las metaloproteinasas de la matriz (MPM) son enzimas capaces de degradar por proteólisis las macromoléculas de la matriz extracelular (ME) . Las MPM poseen una amplia, y a menudo solapante, especificidad de sustrato y, en combinación, son capaces de degradar todos los componentes proteínicos de la matriz extracelular. Hasta el momento se han identificado aproximadamente 20 MPM. La MPM-1 (colagenasa-1) , la MPM-2 (gelatinasa A) , la MPM-9 (gelatinasa B) y la MPM-3, en particular, desempeñan un papel importante en la piel humana. Aparte del colágeno-1 y -3, la MPM-1 también escinde la pro-MPM-2 y la pro-MPM-9, de modo que las activa. La MPM-2 y la MPM-9 pertenecen a las proteasas que degradan la elastina (A. Thibodeau, Cosmetics & Toiletries 2000, 115 (11) , 75-82) .

Se ha descubierto que el contenido en MPM es notablemente mayor en la piel envejecida que en la joven (J.H. Chung et al., J. Invest. Dermatol. 2001, 117, 1218-1224) . Las MPM también desempeñan un papel decisivo en el envejecimiento prematuro de la piel debido a factores exógenos. Así, también se ha podido detectar una concentración mayor de MPM en pieles envejecidas por la luz que en pieles que han envejecido con protección frente a la luz (J.H. Chung et al., J. Invest. Dermatol. 2001, 117, 1218-1224) . Se ha demostrado la inducción de las metaloproteinasas de la matriz por radiación tanto UVA como UVB y por radiación infrarroja. Se ha podido observar esta inducción tanto in vitro en fibroblastos dérmicos humanos cultivados como in vivo en piel humana irradiada con UV. La estimulación con tabaco también ha dado lugar a una regulación por incremento de la expresión de las MPM en fibroblastos dérmicos humanos.

El receptor de aril hidrocarburos (AhR) (gen con número de acceso del NCBI BC0700800) tiene un papel fundamental en la desintoxicación de contaminantes exógenos. Media la respuesta biológica a hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) tales como el benz[a]pireno y HAP halogenados tales como la 2, 3, 7, 8tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) . El AhR es un factor de transcripción activado por ligando que, después de unir un ligando, se transloca al núcleo de la célula, donde forma un dímero con otro factor de transcripción, a saber, el translocador nuclear del receptor de aril hidrocarburos (ARNT) , se une a secuencias génicas reguladoras e induce la transcripción de diversos genes, p. ej., CYP1A1 y CYP1B1. Las consecuencias de la activación del AhR son el desarrollo de tumores de la piel (Shimizu et al. (2000) 97, 779) , irritaciones e inflamaciones, el desarrollo de alergias, dermatitis atópica y prurito, y una alteración de la integridad de la piel (Tauchi et al. (2005) Mol. Cell Biol. 25, 9360-8; Henley et al., Arch. Biochem. Biophys. (2004) 422, 42-51) , así como la inducción de la MPM-1 (colagenasa-1) (Murphy et al. (2004) J. Biol. Chem. 279, 25284-2593) .

La luz UVB induce la expresión de CYP1A1 en queratinocitos y linfocitos humanos y en la línea celular de hepatoma de ratón Hepa-1 (Wei et al., Chem. Biol. Interact. (1999) 118, 127-40) . No obstante, sólo se ha demostrado para las células Hepa-1 que la inducción de CYP1A1 depende del AhR, pero, como se explica a continuación, la activación del AhR depende del tipo celular, por lo que no es posible extrapolar la acción sobre células de hepatoma de ratón a la acción sobre células epiteliales humanas. Por otro lado, también se puede inducir CYP1A1 por rutas independientes del AhR (Guigal et al. (2001) Life Sci. 68 (18) , 2141-50; Tijet et al. (2006) Mol. Pharmacol. 69 (1) , 140153) . Por lo tanto, no existe necesariamente una relación entre UVB, el AhR y CYP1A1 en queratinocitos.

El documento WO 99/56737 divulga estilbenos como ligando del receptor de Ah. Aunque se dice que algunos estilbenos se unen al receptor de Ah, ninguno de ellos efectúa la inducción de CYP1A1. Estos estilbenos incluyen 3, 4, 3’, 5-tetrahidroxiestilbeno, o piceatanol, 2, 3’, 4, 5’-tetrahidroxiestilbeno, u oxirresveratrol, y 3, 5, 4’-trihidroxiestilbeno,

o resveratrol, especialmente trans-resveratrol. No se describe una acción fotoprotectora, en particular contra la radiación UVB. Una ventaja de los estilbenos es que son fotolábiles y, con frecuencia, provocan acciones endocrinas. Por ejemplo, el resveratrol en un antiandrógeno (Mitchell et al. (1999) Cancer Res. 59, 5892-5895) .

Henr y et al. ( (1999) Mol. Pharmacol. 55, 716-25) describen flavonas 3-metoxiladas, portadoras de un sustituyente que retira electrones en la posición 4, como antagonistas eficaces del AhR en hepatocitos. Joiakim et al. ( (2003) Drug Metab. Dispos. 31, 1279-82) demostraron que el inhibidor N-terminal de la cinasa Jun antra[1, 9-cd]pirazol6 (2H) -ona puede inhibir la acción del potente agonista del AhR 2, 3, 7, 8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) en células epiteliales de mama humana.

La unión al AhR depende además del tipo celular. Zhang et al. ( (2003) Environ. Health Perspec. 111, 1877-1882) han descubierto que, p. ej., la quercetina evita la acción del AhR en la línea celular de cáncer de mama humana MCF-7, pero no tiene efectos sobre la línea celular de cáncer de hígado humana HepG2. Se descubrió un efecto... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) :

en la que R1 y R2, independientemente entre sí, son alquilo C1-C12, R3 a R11, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-C12, hidroxilo o alcoxi C1-C12 y la línea discontinua representa un doble enlace o dos hidrógenos, para su uso como fármaco.

2. Compuestos para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en los que los compuestos están seleccionados del 10 grupo que consiste en compuestos de acuerdo con las fórmulas (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Id) :

3. Compuestos de fórmula (Ia) , (Ib) o (Id) : 4. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (Ia) , (Ib) o (Id) :

que comprende las etapas: hacer reaccionar una indanona y un aldehído aromático de acuerdo con el esquema

en las que los radicales R1 a R11 son para la fórmula (Ia) : R1 y R2 = CH3; R3-R8 y R11 = H; R9 y R10 = metoxi, para la fórmula (Ib) : R1 y R2 = CH3; R3, R6-R11 = H; R4 y R5 = metoxi, para la fórmula (Id) :R1, R2 y R9 = CH3; R3, R4, R6-R8 y R11 = H; R10 = butoxi; R5 = metoxi.

Figura 1

Figura 2