Antagonista de receptor de Interleucina-8.

Un compuesto que es p-toluensulfonato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea.

Antagonista de receptor de Interleucina-8

Campo de la invención La presente invención se refiere a p-toluensulfonato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazin-1-sulfonil) fenil]-N'- (2-cloro-35 fluorofenil) urea, a composiciones farmacéuticas que contienen este compuesto y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-8, GROa, GRO1, GROy, NAP-2 y ENA-78.

Antecedentes de la invención Muchos nombres diferentes se han dado a la Interleucina-8 (IL-8) , tales como proteína atrayente/activación de neutrófilos-1 (NAP-1) , factor quimiotáctico de neutrófilos derivado de monocito (MDNCF) , factor activador de neutrófilos (NAF) , y factor quimiotáctico de linfocitos de células T. La interleucina-8 es un quimioatrayente para neutrófilos, basófilos y un subconjunto de células T. Es producido por una mayoría de células nucleadas incluyendo macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas a TNF, IL-1a, IL-11 o LPS, y por los neutrófilos mismos cuando se exponen a LPS o factores quimiotácticos tales como FMLP.

GROa, GRO1, GROy y NAP-2 también pertenecen a la familia de quimiocina a. Igual que IL-8, estas quimiocinas también se han referido por diferentes nombres. Por ejemplo, GROa, 1, y se han referido como MGSAa, 1, y y respectivamente (Actividad Estimulante de Crecimiento de Melanoma) . Todas las quimiocinas de la familia a que poseen el motivo ELR, que precede directamente al motivo CXC, se unen al receptor de IL-8 B (CXCR2) .

IL-8, GROa, GRO1, GROy, NAP-2, y ENA-78 estimulan un número de funciones in vitro. Se ha mostrado que todas tienen propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, mientras que IL-8 y GROa han demostrado actividad 20 quimiotáctica de linfocitos T y basofílica. Además, IL-8 puede inducir liberación de histamina de basófilos tanto de individuos normales como atópicos. GRO-a e IL-8, además, pueden inducir liberación de enzima lisozomal y explosión respiratoria de neutrófilos. IL-8 también se ha mostrado que incrementa la expresión en la superficie de Mac-1 (CD11b/CD18) sobre neutrófilos sin síntesis de proteína nuevamente. Esto puede contribuir a la adhesión incrementada de los neutrófilos a células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades conocidas se caracterizan por infiltración de neutrófilos masiva. Puesto que IL-8, GROa, GRO1, GROy y NAP-2 promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas han sido implicadas en una amplia gama de trastornos inflamatorios agudos y crónicos incluyendo psoriasis y artritis reumatoide. Además de las quimiocinas ELR (aquellas que contienen el motivo ELR de aminoácidos antes del motivo CXC) también han sido implicadas en angiostasis.

In vitro, IL-8, GROa, GRO1, GROy y NAP-2 inducen cambios de forma de neutrófilos, quimiotaxis, liberación de gránulos y explosión respiratoria, uniéndose y activando receptores de la familia ligada a proteína G de transmembrana siete, en particular uniéndose receptores de IL-8, muy notablemente receptor de IL-81 (CXCR2) . El desarrollo de antagonistas de molécula pequeña no peptídicos para miembros de esta familia de receptores tiene precedente. Por lo tanto, el receptor de IL-8 representa un objetivo prometedor para el desarrollo de agentes antiinflamatorios novedosos.

Persiste la necesidad de tratamiento, en este campo, de compuestos que sean capaces de unirse a receptores CXCR1 y/o CXCR2. Por lo tanto, las condiciones asociadas con un incremento en la producción de IL-8 (que es responsable de quimiotaxis de subconjuntos de neutrófilos y células T en el sitio inflamatorio) se beneficiarían por compuestos que son inhibidores de la unión a receptor IL-8. Dichos compuestos se describen en el documento WO 2004/039775, patente de los EE.UU. número 6.180.675 y patente de EE.UU. número 6.500.863.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a p-toluensulfonato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazin-1-sulfonil) fenil]-N’- (2-cloro-3fluorofenil) urea (presente compuesto) y a composiciones que comprenden el presente compuesto y a un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere a combinaciones que comprenden el presente compuesto y a uno o más 45 ingredientes terapéuticos adicionales.

Se describe también un procedimiento de tratamiento de una enfermedad medida por quimiocina, en el que la quimiocina es una que se une a un receptor IL-8a o 1, y dicho procedimiento comprende administrar una cantidad efectiva del presente compuesto.

Se describe también un procedimiento para inhibir la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero, particularmente 50 en un humano, que necesita el mismo que comprende administrar una cantidad efectiva del presente compuesto.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a p-toluensulfonato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazin-1-sulfonil) fenil]-N’- (2-cloro-3fluorofenil) urea y a composiciones que comprenden el presente compuesto y a un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere a combinaciones que comprenden el presente compuesto y a uno o más ingredientes terapéuticos adicionales.

Se describe también un procedimiento de tratamiento de enfermedad mediada por quimiocina, en el que la quimiocina es una que se une a un receptor de IL-8 a o 1, y dicho procedimiento comprende administrar una cantidad efectiva del presente compuesto.

Se describe también un procedimiento para inhibir la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero, particularmente un humano, que necesita el mismo que comprende administrar una cantidad efectiva del presente compuesto.

Se describen también los procedimientos de tratamiento de asma, de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y de la enfermedad respiratoria en adultos. En particular, la presente invención se refiere al tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva usando el presente compuesto.

Procedimiento de preparación p-toluenesulfonato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazin-1-sulfonil) fenil]-N'- (2-cloro-3- fluorofenil) urea Cl Cl

PivCl, Cl NaOH, ac.

Cl

O

TBME

NH2 N

tBu H

Cl Li SO2 (g) , n-BuLi (2.2 eq) ,

Cl

Cl

O

-45 -- -14 °C O -45 -- -25 °C

tBu N

tBu THF H

N H

N

N

SO2Cl

SO2Li SO2

SO2Cl2, 0 °C

piperazina Cl

Cl

Cl

O

O

O

tBu tBu tBu DCM,

N

N

N

trifluorotolueno

BOC

H

H

. H2SO4

N

N

N

N

N

N

SO2

H2SO4 ac, 100°C SO2 (BOC) 2O, SO2

Cl

OH NaOH Cl

O después NaOH Cl

OH

tBu N

NH2. H2SO4

NH2

BOC

H

N

F

N .TsOH Cl N

N F

NCO SO2

F

SO2Cl

OH Cl

TsOH, THF/MeCN Cl

OH ClO

O (Ts = CH3C6H4SO2)

NN

NNHH HH

Preparación del compuesto 1

3, 4-dicloroanilina (100 g) se disolvió en tetrabutilmetilamina (TBME) (660 ml) y se enfrió a 10-15°C. Se añadió hidróxido de sodio (94 g de una solución acuosa al 30%) y la solución se agitó vigorosamente mediante agitador mecánico. Cloruro de trimetilacetilo (84 ml) se añadió a una velocidad tal como para mantener la temperatura interna por debajo de 35°C. Cuando la adición se completó (10-15 min.) , la mezcla se mantuvo a 30-35°C durante aproximadamente 30 min., y después se enfrió a 0-5°C durante 30-40 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a 0-5°C durante 1 h, y después se filtró, se enjuagó primero con 90:10 de agua/metanol (400 ml) y después con agua (600 ml) . El secado a 50-55°C bajo vacío dio el producto como cristales blanquecinos. Se obtuvo un rendimiento de 127 g.

Preparación del compuesto 2

Una solución del compuesto 1 (300 ml) se enfrió a -50 - -40°C bajo una atmósfera de nitrógeno inerte. N-Butillitio (2, 5M en hexanos, 179 ml) se añadió a una velocidad tal como para mantener la temperatura interna y la solución entre -45 – -30°C (adición, aprox. 15 - 30 min) . La solución se mantuvo a aprox. a -35 - -25°C hasta que CLAR indicó que se completó la reacción inicial. Después, la solución se volvió a enfriar a -45 - -40°C, y se hizo burbujear dióxido de azufre (~16, 9 g) a través de la solución, manteniendo la temperatura interna por debajo de aproximadamente -14°C, hasta que la solución se hizo ácida. Cuando la reacción se completó, la mezcla se calentó a -10 – 0 °C. Empezando... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es p-toluensulfonato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazina-1-sulfonil) fenil]-N'- (2-cloro-3fluorofenil) urea.

2. Una composición farmacéutica que comprende p-toluensulfonato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazina-1sulfonil) fenil]-N'- (2-cloro-3-fluorofenil) urea y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

3. El uso de p-toluensulfonato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazina-1-sulfonil) fenil]-N'- (2-cloro-3-fluorofenil) urea en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocina.

4. El uso de p-toluensulfonato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazina-1-sulfonil) fenil]-N'- (2-cloro-3-fluorofenil) urea en la fabricación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 3 para el tratamiento de asma, de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o del síndrome de sufrimiento disneico en adultos.

5. El uso de p-toluensulfonato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazina-1-sulfonil) fenil]-N'- (2-cloro-3-fluorofenil) urea en la fabricación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 4 para el tratamiento de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

6. Una composición farmacéutica que comprende p-toluensulfonato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazina-1sulfonil) fenil]-N'- (2-cloro-3-fluorofenil) urea y uno o más ingredientes terapéuticos adicionales.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el ingrediente terapéutico adicional es un antagonista de receptor de CXCR3 o un antagonista de receptor de CCR5.

8. Un procedimiento de preparación de p-toluensulfonato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (4-metil-piperazina-1-sulfonil) fenil]-N'- (2-cloro-3-fluorofenil) urea que comprende los pasos de:

a) combinar acetonitrilo y ácido p-toluensulfónico monohidratado;

b) añadir el producto del paso a) a

BOC

N

N F

SO2 Cl

OH Cl O

N HH

N

disuelto en tetrahidrofurano; y c) tratar el producto obtenido en el paso b) con acetonitrilo y desproteger el producto del paso b.

9. Un compuesto que es p-toluensulfonato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazina-1-sulfonil) fenil]-N'- (2-cloro-3fluorofenil) urea para usarse como una sustancia terapéuticamente activa.

10. Un compuesto que es p-toluensulfonato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazina-1-sulfonil) fenil]-N'- (2-cloro-3fluorofenil) urea para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocina.

11. Un compuesto que es p-toluensulfonato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazina-1-sulfonil) fenil]-N'- (2-cloro-3fluorofenil) urea para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el tratamiento del asma, de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o síndrome disneico en adultos.

12. Un compuesto que es p-toluensulfonato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3- (piperazina-1-sulfonil) fenil]-N'- (2-cloro-3fluorofenil) urea para su uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.