Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las cinasas.

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

donde:

R2 es C1-3alquilo o ciclopropilo;

R9 es halo, C1-3alquilo, -O-(C1-3alquilo), -S-(C1-3alquilo) o CF3; y p es 1-2.

Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las cinasas Área técnica de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de las proteínas cinasas Aurora. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen los compuestos de la invención, y a los compuestos y las composiciones para su uso en el tratamiento de diversos trastornos.

Antecedentes de la invención Las proteínas Aurora son una familia de tres serina/treonina cinasas relacionadas (denominadas Aurora-A, B y C) que son esenciales para el avance a través de la fase mitótica del ciclo celular. Específicamente la Aurora-A

desempeña un papel crucial en la maduración y segregación del centrosoma, la formación del huso mitótico y la segregación fiel de cromosomas. La Aurora-B es una proteína pasajera cromosómica que desempeña un papel central en la regulación de la alineación de los cromosomas en la placa de metafase, el punto de control del ensamblaje del huso y en la correcta finalización de la citocinesis.

Se ha observado la sobreexpresión de Aurora-A, B o C en una serie de cánceres humanos por ejemplo colorrectal, ovárico, gástrico y adenocarcinomas ductales invasores.

Varios estudios han demostrado ahora que el agotamiento o la inhibición de la Aurora-A o B en líneas celulares de cáncer humano por ARNip, anticuerpos dominantes negativos o anticuerpos neutralizantes interrumpe el avance a través de la mitosis con acumulación de células con 4N ADN, y en algunos casos esto es seguido de endorreduplicación y muerte celular. WO 2004/000833 da a conocer pirimidinas sustituidas y derivados de la pirimidina útiles como inhibidores de las cinasas Aurora y para usar en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por Auroras.

Las Aurora cinasas son blancos atractivos debido a su asociación con numerosos cánceres humanos y los roles que desempeñan en la proliferación de estas células cancerosas. Sería deseable contar con un inhibidor de la cinasa Aurora con propiedades de tipo medicinal favorables, como la estabilidad en los microsomas hepáticos humanos. En consecuencia, existe la necesidad de compuestos que inhiban las cinasas Aurora y que también posean propiedades de tipo medicinal favorables.

Resumen de la invención Esta invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de las proteínas cinasas Aurora. Estos compuestos son representados por la fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R2, R9 y p son los definidos en este documento.

Estos compuestos y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para inhibir las cinasas in vitro, in vivo y ex vivo. Dichos usos incluyen tratar o prevenir trastornos mieloproliferativos y trastornos proliferativos como melanoma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma y cáncer. Otros usos incluyen el estudio de cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las vías de transducción de señales intracelulares mediadas por dichas cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasas.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

R2 es C1-3alquilo o ciclopropilo; R9 es halo, C1-3alquilo, -O- (C1-3alquilo) , -S- (C1-3alquilo) , -OCF3 o CF3; y p es 1-2.

En algunas realizaciones, R2 es metilo.

En otras realizaciones, p es 1. En algunas realizaciones, R9 está sustituido en la posición orto.

En algunos aspectos de la invención, R9 es CF3, halo, C1-3alquilo o -S- (C1-3alquilo) . En algunas realizaciones, R9 es F, Cl o CF3. Un aspecto proporciona un compuesto elegido de la tabla 1 ( o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) :

Tabla1:

Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de conformidad con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistr y and Physics, 75ª Ed. Además, los principios generales de química orgánica se describen en textos conocidos por los técnicos con experiencia en el área, como por ejemplo "Organic Chemistr y , " Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistr y , " 5ª Ed., Ed.:Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.

Según se describe en este documento, un rango especificado de número de átomos incluye cualquier número entero comprendido por el rango. Por ejemplo, un grupo que tenga 1 a 4 átomos puede tener 1, 2, 3 o 4 átomos.

Según se describe en este documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, como los que se ilustran en general antes o como se ejemplifica mediante clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se utiliza indistintamente con la frase "sustituidos o sin sustituir". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, alude al reemplazo de los radicales hidrógeno en una estructura determinada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura determinada se puede sustituir con más de un sustituyente elegido de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferentemente las que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente factibles.

El término "estable", según se usa en este documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando son sometidos a las condiciones para permitir su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos dados a conocer en este documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es aquel que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.

El término "alquilo" según se usa en este documento, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que está completamente saturado y tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. Los ejemplos específicos de grupos alquilo incluyen, pero no exclusivamente, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo y sec-butilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo monocíclico que está completamente saturado y tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen, pero no exclusivamente, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.

El término "insaturado", según se usa en este documento, significa que un residuo tiene una o más unidades de insaturación.

El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. Esto incluye grupos alquilo perfluorados, como CF3.

El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I.

La expresión "grupo protector", según se usa en este documento, se refiere a un agente utilizado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos deseados en un compuesto multifuncional. En ciertas realizaciones, un grupo protector tiene uno o más, o preferentemente todas, las características siguientes: a) reacciona selectivamente en buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es estable a las reacciones que ocurren en uno o más de los otros sitios reactivos; y b) es selectivamente eliminable en buen rendimiento por reactivos que no atacan al grupo funcional regenerado. Ejemplos de grupos protectores se detallan en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999 y otras ediciones de este libro, cuyo contenido se incorpora en este documento por referencia en su totalidad. La expresión "grupo protector de nitrógeno", según se usa en este documento, se refiere a una agente utilizado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multiuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características ejemplificadas antes, y ciertos grupos protectores de nitrógeno de ejemplo también se detallan en el capítulo 7 en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York:... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

R2 es C1-3alquilo o ciclopropilo; R9 es halo, C1-3alquilo, -O- (C1-3alquilo) , -S- (C1-3alquilo) o CF3; y p es 1-2. 10

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es metilo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, donde p es 1.

4. El compuesto de la reivindicación 2, donde R9 está sustituido en la posición orto.

5. El compuesto de la reivindicación 3, donde R9 está sustituido en la posición orto.

6. El compuesto de la reivindicación 5, donde R9 es F, Cl o CF3.

7. El compuesto de la reivindicación 1 elegido entre los siguientes:

8. Una composición que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un método de inhibición de la actividad de la proteína cinasa Aurora en una muestra biológica que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. 10

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en el tratamiento de un trastorno proliferativo en un paciente.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde dicho trastorno proliferativo se elige entre melanoma,

mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma, o un cáncer como cáncer de colon, de mama, gástrico, de ovario, de cuello de útero, de pulmón, del sistema nervioso central ( (SNC) , renal, de próstata, de vejiga, pancreático, de cerebro (gliomas) , de cabeza y cuello, de riñón, de hígado, melanoma, sarcoma o de tiroides en un paciente que lo necesita.

12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y

otro medicamento para usar en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita, donde dicho compuesto o una 5 sal del mismo y otro medicamento se administran secuencial o concomitantemente.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde dicho medicamento se elige entre taxanos, inhibidores de bcr-abl, inhibidores de EGFR, fármacos que dañan el ADN y antimetabolitos.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde dicho medicamento se elige entre paclitaxel, Gleevec, dasatinib, nilotinib, Tarceva, Iressa, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, antraciclinas, AraC y 5-FU.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde dicho medicamento se elige entre camptotecina,

doxorrubicina, idarrubicina, cisplatino, taxol, taxotere, vincristina, Tarceva, el inhibidor de MEK, U0126, un inhibidor 15 de KSP, vorinostat, Gleevec, dasatinib y nilotinib.