Agentes de diagnóstico para generación de imágenes por emisión de positrones usando xantenos halogenados radiomarcados y métodos para generación de imágenes por emisión de positrones con agentes de diagnóstico de xanteno halogenado radiomarcado.

Un agente de diagnostico que comprende por lo menos un xanteno halogenado radiomarcado de emision depositrones seleccionado del grupo que consiste en 4',

5'-diclorofluoresceina radiomarcada, 2',7'-diclorofluoresceinaradiomarcada, 4,5,6,7-tetraclorofluoresceina radiomarcada, 2',4',5',7'-tetraclorofluoresceina radiomarcada,diyodofluoresceina radiomarcada, eritrosina B radiomarcada, Rosa de Bengala radiomarcado, mono-, di- otricloroeritrosina radiomarcada, mono-, di- o trifluoroeritrosina radiomarcada, 2',7'-dicloro-4,5,6,7-tetrafluorofluoresceina radiomarcada, 2',4,5,6,7,7'-hexafluorofluoresceina radiomarcada, 4,5,6,7-tetrafluorofluoresceina radiomarcada, 2',4',5,5',6,7'-hexayodofluoresceina radiomarcada, 2',4',5,5',7,7'-hexayodofluoresceina radiomarcada, 2',4',5',6,7,7'-hexayodofluoresceina radiomarcada, 2',4',5,5',6,7,7'-heptayodofluoresceina radiomarcada, 4-cloro-2',4',5,5',6,7'-hexayodofluoresceina radiomarcada, 4-cloro-2',4',5,5',7,7'-hexayodofluoresceina radiomarcada, 4-cloro-2',4',S',6,7,7'-hexayodofluoresceina radiomarcada, 4-cloro-2',4',5,5',6,7,7'-heptayodofluoresceina radiomarcada, 4,5-dicloro-2',4',5',6,7,7'-hexayodofluoresceinaradiomarcada, 4,6-dicloro-2',4',5,5',7,7'-hexayodofluoresceina radiomarcada y 4,7-dicloro-2',4',5,5',6,7'-hexayodofluoresceina radiomarcada como un componente activo primario, en el que dicho agente es util para lageneracion de imagenes por emision de positrones de tejido humano y animal.

Agentes de diagnóstico para generación de imágenes por emisión de positrones usando xantenos halogenados radiomarcados y métodos para generación de imágenes por emisión de positrones con agentes de diagnóstico de xanteno halogenado radiomarcado Antecedentes de la invención La presente invención se dirige a nuevos agentes de diagnóstico, y a métodos de uso de tales agentes, para la generación de imágenes médicas usando tomografía de emisión de positrones (PET) . PET es una técnica de generación de imágenes de medicina nuclear que produce una imagen tridimensional del cuerpo. La generación de imágenes de PET se usa comúnmente para obtener una información no invasiva acerca de tejidos y estructuras corporales internas y la función y salud de tales tejidos y estructuras. PET usa una molécula metabólicamente activa y un isótopo trazador radioactivo de vida corta (para radiomarcar la molécula activa) como un agente de diagnóstico. El isótopo se desintegra emitiendo un positrón. Cuando un agente de diagnóstico de PET se administra al cuerpo, este se retiene o se acumula en ciertos tejidos de interés, facilitando de ese modo la generación de imágenes de esos tejidos basada en la detección de los fotones de rayos gamma que se producen con la aniquilación de los positrones emitidos a partir del agente de diagnóstico de PET radiomarcado. Tal aniquilación tiene lugar cuando un positrón emitido colisiona con un electrón presente en las proximidades de la emisión, dando como resultado la producción de dos fotones de 511 keV que se emiten en unas direcciones casi opuestas. Típicamente, tales agentes de diagnóstico de PET están radiomarcados con (es decir, contienen) uno o más átomos que muestran una emisión de positrones (tal como ciertos isótopos de carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor o rubidio, incluyendo 11C, 13N, 15O, 18F, y 82Rb) . Los efectos de los positrones emitidos (es decir, los fotones de rayos gamma emitidos de forma subsiguiente) se detectan mediante un dispositivo de detección ubicado en el exterior del cuerpo que típicamente convierte datos sin procesar en imágenes bi– o tridimensionales de la región de interés. Los resultados se leen a continuación por un radiólogo o médico especialista en medicina nuclear para interpretar los resultados en términos del tratamiento y diagnóstico del paciente.

Se ha invertido un esfuerzo considerable en el desarrollo de agentes de diagnóstico de PET en un esfuerzo para mejorar el contraste entre varias características anatómicas, tal como entre tejidos cancerosos y no cancerosos. El progreso continuo en la ciencia médica permite unas opciones mejoradas en tal capacidad de diagnóstico, lo que a su vez permite un desarrollo adicional de agentes de diagnóstico mejorados.

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es cumplir estas características, para superar los inconvenientes en los métodos y agentes anteriores y para proporcionar una mejora frente a estos métodos y agentes anteriores.

Sumario de la invención La presente invención se dirige a ciertos agentes de diagnóstico para la generación de imágenes de PET y métodos para usar tales agentes que muestran una emisión de positrones. Por consiguiente, la presente invención proporciona un agente de diagnóstico que comprende por lo menos un xanteno halogenado radiomarcado de emisión de positrones seleccionado del grupo que consiste en 4’, 5’–diclorofluoresceína radiomarcada, 2’, 7’– diclorofluoresceína radiomarcada, 4, 5, 6, 7–tetraclorofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5’, 7’–tetraclorofluoresceína radiomarcada, diyodofluoresceína radiomarcada, eritrosina B radiomarcada, Rosa de Bengala radiomarcado, mono–, di– o tricloroeritrosina radiomarcada, mono–, di– o trifluoroeritrosina radiomarcada, 2’, 7’–dicloro–4, 5, 6, 7– tetrafluorofluoresceína radiomarcada, 2’, 4, 5, 6, 7, 7’–hexafluorofluoresceína radiomarcada, 4, 5, 6, 7– tetrafluorofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5, 5’, 6, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5, 5’, 7, ’– hexayodofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5’, 6, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5, 5’, 6, 7, 7’– heptayodofluoresceína radiomarcada, 4–cloro–2’, 4’, 5, 5’, 6, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 4–cloro– 2’, 4’, 5, 5’, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 4–cloro–2’, 4’, 5’, 6, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 4– cloro–2’, 4’, 5, 5’, 6, 7, 7’–heptayodofluoresceína radiomarcada, 4, 5–dicloro–2’, 4’, 5’, 6, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 4, 6–dicloro–2’, 4’, 5, 5’, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada y 4, 7–dicloro–2’, 4’, 5, 5’, 6, 7’– hexayodofluoresceína radiomarcada como un componente activo primario, en el que dicho agente es útil para la generación de imágenes por emisión de positrones de tejido humano y animal.

En una realización preferida, un componente primario de tal agente de diagnóstico es un xanteno halogenado que se ha radiomarcado con uno o más isótopos de emisión de positrones de carbono, oxígeno, flúor, cloros o yodo, incluyendo 10C, 11C, 13O, 14O, 15O, 17F, 18F, 32Cl, 33Cl, 34Cl, 117I, 118I, 119I, 120I, 121I, 122I, 124Iy 126I. En una realización preferida adicional, este xanteno halogenado radiomarcado es Rosa de Bengala.

Estos agentes de la invención pueden usarse en un método para la generación de imágenes de tejido humano o animal que comprende las etapas de: administrar un agente de diagnóstico a un paciente, reteniéndose una porción de dicho agente de diagnóstico en el tejido de interés, emitiendo positrones dicho agente de diagnóstico; y la generación de imágenes de dicho tejido basándose en los efectos de dichos positrones emitidos a partir del agente de diagnóstico, en el que dicho agente de diagnóstico es un xanteno halogenado radiomarcado.

Breve descripción de los dibujos La figura 1a es una ilustración de la estructura química de un xanteno halogenado; y

La figura 1b es una ilustración de la estructura química del Rosa de Bengala.

Descripción detallada de la realización actualmente preferida La presente invención se dirige a ciertos agentes de diagnóstico para la generación de imágenes de PET y métodos para usar tales agentes que muestran una emisión de positrones. En una realización preferida, un componente primario de tal agente de diagnóstico es un xanteno halogenado que se ha radiomarcado con uno o más isótopos de emisión de positrones de carbono, oxígeno, flúor, cloro, o yodo, incluyendo 10C, 11C, 13O, 14O, 15O, 17F, 18F, 32Cl, 33Cl,

117I, 118I, 120I, 122I, 124Iy

34Cl, 119I, 121I, 126I. En una realización preferida adicional, este xanteno halogenado radiomarcado es Rosa de Bengala (es decir, 4, 5, 6, 7–tetracloro–2’, 4’, 5’, 7’–tetrayodofluoresceína) ;

Los xantenos halogenados constituyen una familia de agentes extremadamente útiles que pueden administrarse de forma selectiva y segura a concentraciones elevadas a ciertos tejidos. Ciertas propiedades de los xantenos halogenados se describen en el documento USSN 09/184.388, presentado el 2 de noviembre de 1998, en el documento USSN 09/216.787, presentado el 21 de diciembre de 1998, en el documento USSN 09/635.276, presentado el 9 de agosto de 2000, en el documento USSN 09/799.785, presentado el 6 de marzo de 2001, en el documento USSN 09/817.448, presentado el 26 de marzo de 2001, en el documento USSN 09/900.355, presentado el 6 de julio de 2001 y en el documento USSN 10/314.840, presentado el 9 de diciembre de 2002. En general, los xantenos halogenados se caracterizan por una baja citotoxicidad (toxicidad para las células) a una concentración baja, una propensión a la retención o concentración selectiva en ciertos tejidos y células, una alta citotoxicidad tras tal concentración o retención, y por unas propiedades químicas y físicas que sustancialmente no se ven afectadas por el entorno químico local o por la unión de derivados funcionales en las posiciones R1 yR2 que se describen a continuación.

La estructura química generalizada de los xantenos halogenados se ilustra en la figura 1a, en la que los símbolos X, Y, y Z representan varios elementos presentes en las posiciones designadas, y los símbolos R1 yR2 representan... [Seguir leyendo]

1. Un agente de diagnóstico que comprende por lo menos un xanteno halogenado radiomarcado de emisión de positrones seleccionado del grupo que consiste en 4’, 5’–diclorofluoresceína radiomarcada, 2’, 7’–diclorofluoresceína radiomarcada, 4, 5, 6, 7–tetraclorofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5’, 7’–tetraclorofluoresceína radiomarcada, diyodofluoresceína radiomarcada, eritrosina B radiomarcada, Rosa de Bengala radiomarcado, mono–, di– o tricloroeritrosina radiomarcada, mono–, di– o trifluoroeritrosina radiomarcada, 2’, 7’–dicloro–4, 5, 6, 7– tetrafluorofluoresceína radiomarcada, 2’, 4, 5, 6, 7, 7’–hexafluorofluoresceína radiomarcada, 4, 5, 6, 7– tetrafluorofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5, 5’, 6, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5, 5’, 7, 7’– hexayodofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5’, 6, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5, 5’, 6, 7, 7’– heptayodofluoresceína radiomarcada, 4–cloro–2’, 4’, 5, 5’, 6, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 4–cloro– 2’, 4’, 5, 5’, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 4–cloro–2’, 4’, S’, 6, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 4– cloro–2’, 4’, 5, 5’, 6, 7, 7’–heptayodofluoresceína radiomarcada, 4, 5–dicloro–2’, 4’, 5’, 6, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 4, 6–dicloro–2’, 4’, 5, 5’, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada y 4, 7–dicloro–2’, 4’, 5, 5’, 6, 7’– hexayodofluoresceína radiomarcada como un componente activo primario, en el que dicho agente es útil para la generación de imágenes por emisión de positrones de tejido humano y animal.

2. Un agente de diagnóstico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho xanteno halogenado se ha radiomarcado con por lo menos un isótopo de emisión de positrones seleccionado del grupo de elementos que consiste en carbono, oxígeno, flúor, cloro y yodo.

3. Un agente de diagnóstico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho xanteno halogenado radiomarcado es Rosa de Bengala.

4. Un método para la generación de imágenes de tejido humano o animal que comprende las etapas de:

administrar un agente de diagnóstico a un paciente, reteniéndose una porción de dicho agente de diagnóstico en el tejido de interés, emitiendo positrones dicho agente de diagnóstico; y generar imágenes de dicho tejido basándose en los efectos de dichos positrones emitidos a partir del agente de diagnóstico, en el que dicho agente de diagnóstico comprende un xanteno halogenado radiomarcado de emisión de positrones seleccionado del grupo que consiste en 4’, 5’–diclorofluoresceína radiomarcada, 2’, 7’–diclorofluoresceína radiomarcada, 4, 5, 6, 7–tetraclorofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5’, 7’–tetraclorofluoresceína radiomarcada, diyodofluoresceína radiomarcada, eritrosina B radiomarcada, Rosa de Bengala radiomarcado, mono–, di– o tricloroeritrosina radiomarcada, mono–, di– o trifluoroeritrosina radiomarcada, 2’, T–dicloro–4, 5, 6, 7–tetrafluorofluoresceína radiomarcada, 2’, 4, 5, 6, 7, 7’– hexafluorofluoresceína radiomarcada, 4, 5, 6, 7–tetrafluorofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5, 5’, 6, 7’– hexayodofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5, 5’, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5’, 6, 7, 7’– hexayodofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5, 5’, 6, 7, 7’–heptayodofluoresceína radiomarcada, 4–cloro– 2’, 4’, 5, 5’, 6, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 4–cloro–2’, 4’, 5, 5’, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 4–cloro–2’, 4’, 5’, 6, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 4–cloro–2’, 4’, 5, 5’, 6, 7, 7’– heptayodofluoresceína radiomarcada, 4, 5–dicloro–2’, 4’, 5’, 6, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 4, 6– dicloro–2’, 4’, 5, 5’, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada y 4, 7–dicloro–2’, 4’, 5, 5’, 6, 7’– hexayodofluoresceína radiomarcada.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 4 en el que dicho xanteno halogenado radiomarcado es Rosa de Bengala radiomarcado.

6. El método o agente de diagnóstico de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho radiomarcador comprende la incorporación, en dicho xanteno halogenado, de uno o más isótopos de emisión de positrones seleccionados del grupo que consiste en 10C, 11C, 13O 14O, 15O, 17F, 18F, 32Cl, 33Cl, 34Cl, 117I, 118I, 119I, 120I,

121I, 122I, 124Iy 126I.

7. El método o agente de diagnóstico de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho xanteno halogenado radiomarcado se encuentra presente en una concentración de más de aproximadamente un 0, 001 % a menos de aproximadamente un 20 %.

8. Un xanteno halogenado de emisión de positrones seleccionado del grupo que consiste en 4’, 5’– diclorofluoresceína radiomarcada, 2’, 7’–diclorofluoresceína radiomarcada, 4, 5, 6, 7–tetraclorofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5’, 7’–tetraclorofluoresceína radiomarcada, diyodofluoresceína radiomarcada, eritrosina B radiomarcada, Rosa de Bengala radiomarcado, mono–, di– o tricloroeritrosina radiomarcada, mono–, di– o trifluoroeritrosina radiomarcada, 2’, 7’–dicloro–4, 5, 6, 7–tetrafluorofluoresceína radiomarcada, 2’, 4, 5, 6, 7, 7’– hexafluorofluoresceína radiomarcada, 4, 5, 6, 7–tetrafluorofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5, 5’, 6, 7’– hexayodofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5, 5’, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5’, 6, 7, 7’– hexayodofluoresceína radiomarcada, 2’, 4’, 5, 5’, 6, 7, 7’–heptayodofluoresceína radiomarcada, 4–cloro–2’, 4’, 5, 5’, 6, 7’– hexayodofluoresceína radiomarcada, 4–cloro–2’, 4’, 5, 5’, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 4–cloro– 2’, 4’, 5’, 6, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 4–cloro–2’, 4’, 5, 5’, 6, 7, 7’–heptayodofluoresceína radiomarcada,

4, 5–dicloro–2’, 4’, 5’, 6, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, 4, 6–dicloro–2’, 4’, 5, 5’, 7, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada y 4, 7–dicloro–2’, 4’, 5, 5’, 6, 7’–hexayodofluoresceína radiomarcada, en el que dicho xanteno halogenado se ha radiomarcado con por lo menos un isótopo de emisión de positrones seleccionado del grupo que consiste en 10C, 11C, 13O, 14O, 15O, 17F, 18F, 32Cl, 33Cl, 34Cl, 117I, 118I, 119I, 120I, 121I, 122I, 124Iy 126I.