Agente para el tratamiento de enfermedades pulmonares.

Un fármaco diseñado para administración intratraqueal para su uso en la terapia de enfermedades pulmonares,

comprendiendo dicho fármaco nanopartículas poliméricas biocompatibles que contienen pitavastatina o una sal de lamisma como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, donde dicho polímero biocompatible es un copolímero de ácidoláctico-ácido glicólico, o un copolímero de bloque de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y polietilenglicol.

Agente para el tratamiento de enfermedades pulmonares

Campo técnico La presente invención se refiere al fármaco pitavastatina para su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares (en lo sucesivo en el presente documento puede denominarse “fármaco terapéutico para enfermedades pulmonares”) , cuyo fármaco presenta excelentes efectos para mejorar enfermedades pulmonares.

Técnica anterior

Las enfermedades pulmonares intratables (por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , fibrosis pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) e hipertensión pulmonar) producen alteraciones en la CDV

(QOL, Quality of Live) y tienen muy mal pronóstico. Dicha enfermedad pulmonar intratable (por ejemplo, hipertensión pulmonar) tiene una tasa de supervivencia de cinco años del 50 % o inferior. Recientemente, se han usado nuevos remedios (por ejemplo, sildenafil, bosentan e infusión intravenosa continua de prostaciclina) para el tratamiento de hipertensión pulmonar grave, pero estos remedios presentan efectos insatisfactorios. Además, los remedios no pueden completar la curación, por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o fibrosis pulmonar. Por lo tanto, ha surgido la necesidad de buscar y desarrollar un método terapéutico fundamental y poco invasivo para enfermedades pulmonares graves.

Muchas enfermedades respiratorias agudas o crónicas (por ejemplo, asma bronquial, EPOC y fibrosis pulmonar (neumonía intersticial) ) implican afecciones patológicas asociadas con inflamación de las vías respiratorias.

Como se ha sabido, en un transcurso general de desarrollo de afecciones inflamatorias, en primer lugar, moléculas señalizadores (denominadas “factor quimiotáctico”) , liberadas en una fase precoz promueven la migración de células inflamatorias (por ejemplo, neutrófilos, basófilos, eosinófilos y macrófagos) a sitios locales y las células inflamatorias migratorias producen la liberación de enzimas o radicales que producen daños a tejidos, y también liberan citocinas o factores similares, para producir de esta manera la migración y activación adicional de células inflamatorias. Cuando dicha inflamación se desarrolla en las vías respiratorias, las células inflamatorias infiltradas producen daños a tejidos bronquiales o pulmonares, que eventualmente dan como resultado disfunciones respiratorias características de las enfermedades anteriormente mencionadas, tales como reducción de la tasa de flujo respiratorio o capacidad de intercambio de oxígeno.

Basándose en dichos descubrimientos, fármacos que presentan efecto antiinflamatorio se han aplicado para el tratamiento de enfermedades respiratorias inflamatorias. Como ya se sabe, los esteroides adrenocorticales son notablemente eficaces para el asma bronquial leve a moderado (Documento No Patente 1) . Además, se han descrito esteroides adrenocorticales para prevenir el agravamiento de EPOC. Sin embargo, los esteroides adrenocorticales presentan un efecto limitado sobre la EPOC (Documento No Patente 2) . Hasta ahora, aún no se han obtenido datos que respalden positivamente la eficacia de esteroides adrenocorticales en la fibrosis pulmonar (Documento No Patente 3) . Por ahora, se sabe que los esteroides adrenocorticales no solo inhiben inespecíficamente la función inmunitaria, sino que posiblemente también producen diversos efectos secundarios, tales como anomalías de electrolitos, úlceras peptídicas, miopatía, anomalías conductuales, cataratas, osteoporosis, osteonecrosis e 45 inhibición del crecimiento (Documento No Patente 4) .

Con la difusión de terapias que usan principalmente un esteroide inhalado para el tratamiento de asma bronquial, la cantidad de pacientes con ataque asmático, hospitalizados o no, en urgencias ha disminuido, y la cantidad de pacientes no hospitalizados controlables ha aumentado. Incluso en dichas circunstancias, la cantidad de pacientes asmáticos no está reducida, y aún se producen muertes de personas asmáticas por ataque letal. Esto es, las terapias de combinación antiasmáticas actualmente disponibles que utilizan principalmente un esteroide inhalado aún no presentan efectos terapéuticos satisfactorios. Por lo tanto, ha surgido la necesidad de desarrollar un nuevo agente terapéutico que tenga una alta eficacia y efectos secundarios reducidos.

En los últimos años, estudios clínicos retrospectivos (estudios epidemiológicos) sobre inhibidores de la HMG-CoA reductasa, que presentan un fuerte efecto reductor del colesterol LDL y que se usan como fármacos de primera elección para el tratamiento de hiperlipidemia, describen que el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa contribuye a la tasa de supervivencia de pacientes con EPOC (Documentos No Patente 5 y 6) . Otros estudios previos describen que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa presentan un efecto antiinflamatorio, que es uno de los efectos pleiotrópicos independientes del efecto reductor del colesterol LDL de los mismos, y sugieren la posibilidad de la aplicación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa para las enfermedades pulmonares inflamatorias anteriormente mencionadas (Documento No Patente 7) .

Sin embargo, cuando un inhibidor de la HMG-CoA reductasa se administra por vía oral, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa absorbido se acumula especialmente en el hígado mediante la participación de un transportador de fármacos. Por lo tanto, se requiere la administración a altas dosis de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa para la acumulación del inhibidor en los pulmones de manera que el inhibidor presente efectos sobre una enfermedad pulmonar. Sin embargo, particularmente, la administración a altas dosis de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa puede generar problemas sobre efectos secundarios graves tales como rabdomiolisis.

El documento WO-A-00/ 48626 desvela formulaciones farmacéuticas en aerosol que comprenden un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, en particular estatinas, para su uso en el tratamiento del asma e hipertensión pulmonar. Este se diferencia de la materia objeto de la presente solicitud en que no desvela el uso de nanopartículas poliméricas biocompatibles que contengan el agente activo ni el inhibidor específico de la HMG-CoA reductasa, la pitavastatina.

Documento No Patente 1: directriz GINA, 2006 Documento No Patente 2: directriz GOLD, 2006 Documento No Patente 3: Walter N., et al., Proc. Am. Thorac. Soc., Vol. 3, 330-338, 2006 Documento No Patente 4: Goodman & Gilman, Pharmacological Basis of Therapeutics, 10ª ed., McGraw hill,

2001 Documento No Patente 5: Soyseth V., et al., Eur. Respir. J., 29, 279-283, 2007 Documento No Patente 6: Mancini GBJ, et al., J. Am. Coll. Cardiol., 47, 2554-2560, 2006 Documento No Patente 7: Hothersall E., et al., Thorax 61, 729-734, 2006

Descripción de la invención

Problemas a resolver por la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un excelente fármaco terapéutico para enfermedades 25 pulmonares que presente una alta eficacia y efectos secundarios reducidos.

Medios para resolver los problemas Los autores de la presente invención han realizado amplios estudios para aplicar un inhibidor de la HMG-CoA reductasa a un fármaco terapéutico para enfermedades pulmonares, y como resultado han descubierto que cuando se incorpora un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en nanopartículas poliméricas biocompatibles, y las nanopartículas se administran directamente a un lugar de lesión principal de la enfermedad pulmonar (es decir, de bronquiolos a alvéolos) , las nanopartículas presentan un excelente efecto terapéutico para enfermedades pulmonares a una dosis baja. La presente invención se ha realizado basándose en este descubrimiento.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un fármaco terapéutico para enfermedades pulmonares diseñado para la administración intratraqueal, que comprende nanopartículas poliméricas biocompatibles que contienen un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La presente invención también proporciona el uso de nanopartículas poliméricas biocompatibles que contienen un inhibidor de la HMG-CoA reductasa para producir un fármaco terapéutico para enfermedades pulmonares diseñado para administración intratraqueal. La presente invención también proporciona nanopartículas poliméricas biocompatibles, que contienen un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, para su uso en el tratamiento de una enfermedad pulmonar a través de administración intratraqueal.

La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad pulmonar, que comprende la administración intratraqueal de una cantidad eficaz de nanopartículas poliméricas biocompatibles que contienen un inhibidor de la... [Seguir leyendo]

1. Un fármaco diseñado para administración intratraqueal para su uso en la terapia de enfermedades pulmonares, comprendiendo dicho fármaco nanopartículas poliméricas biocompatibles que contienen pitavastatina o una sal de la misma como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, donde dicho polímero biocompatible es un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, o un copolímero de bloque de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y polietilenglicol.

2. El fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, donde la enfermedad pulmonar es hipertensión pulmonar,

enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo, asma bronquial, 10 enfermedad pulmonar inflamatoria, neumonía o bronquitis.

3. Nanopartículas poliméricas biocompatibles que contienen pitavastatina o una sal de la misma como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, para su uso en el tratamiento de una enfermedad pulmonar a través de administración intratraqueal;

donde dicho polímero biocompatible es un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, o un copolímero de bloque de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y polietilenglicol.

4. Las nanopartículas poliméricas biocompatibles de acuerdo con la reivindicación 3, donde la enfermedad pulmonar

es hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, síndrome de distrés 20 respiratorio agudo, asma bronquial, enfermedad pulmonar inflamatoria, neumonía o bronquitis.