Una nanopartícula que comprende pioglitazona o una sal de la misma y un polímero biocompatible,

en que elpolímero biocompatible es un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico.

Nanopartículas que contienen fármacos que comprenden pioglitazona.

Campo técnico

La presente invención se refiere a nanopartículas que contienen pioglitazona o una sal de la misma y una preparación farmacéutica y una endoprótesis que contiene la misma.

Antecedentes de la invención.

Con el avance de la intervención coronaria (intervención coronaria percutánea; PCI) ha disminuido la técnica que incluye una endoprótesis de elución de fármacos (DES) , restenosis post-PCI, que ha sido convencionalmente objeto de preocupación. Sin embargo, la DES actualmente usada en el mundo contiene un inmunosupresor (por ejemplo, sirolimus) , o un agente anticancerígeno (por ejemplo, paclitaxel) y, en comparación con las endoprótesis convencionales de metal expuesto (BMS) , la DES, aunque puede suprimir la restenosis, se ha informado que muestra una incidencia de síndrome coronario agudo (ACS) en un pronóstico a largo plazo, lo que es una patología fatal, que es mayor que la BMS, y también se puso de manifiesto que no mejoraba el pronóstico vital.

La razón supuesta para esto es que, aunque el síndrome coronario es provocado principalmente por una ruptura de la placa arteriosclerótica (rotura de placa) , que es una lesión comparativamente leve a moderada, en lugar de una lesión estenótica grave, que es convencionalmente el objetivo de la PCI, la DES que usa un inmunosupresor o agente anticancerígeno suprime la restenosis suprimiendo el espesamiento neoíntimo a través de la prevención del crecimiento de células de músculos lisos y su acción supresora de la proliferación de células no específica evita la regeneración endotelial vascular y forma una placa inestable que se convierte en trombo, aumentado así la incidencia del ACS.

Por lo tanto, para mejorar el pronóstico vital, es importante la prevención de la rotura de la placa que provoca el síndrome coronario agudo y el desarrollo de una endoprótesis que tenga una acción supresora del espesamiento neoíntimo así como una acción estabilizante de placa no evitando la regeneración endotelial vascular y similares, se considera que es una estrategia terapéutica eficaz.

El receptor activado por proliferación desde peroxisoma (PPAR) es un receptor nuclear que es activado por un ligando y funciona como un factor de transcripción. El PPAR tiene subtipos a, y y º/5 y asp

á profundamente involucrado en el metabolismo de la diferenciación de hidratos de carbono, lípidos y similares y la diferenciación celular. El PPARy se conoce que es expresado en células endoteliales vasculares, células de músculos lisos vasculares, macrófagos y linfocitos T en una lesión arteriosclerótica.

En la arteriosclerosis, los agonistas de PPARy se consideran que suministran una acción anti-arteriosclerótica mediante acciones directas como

• protección y mejora de la función endotelial, por ejemplo, mediante la supresión de la expresión de factores de adhesión como ICAM-1, VCAM-1 y similares en células endoteliales y similares

• supresión del desplazamiento y crecimiento células de músculos lisos y producción de MMP (metaloproteinasa de matriz) en células de músculos lisos

• supresión de la diferenciación de monocitos y producción de citoquinas inflamatorias

• favorecimiento del transporte de colesterol inverso mediado por ABCA1 en macrófagos y similares.

La pioglitazona, que es un sensibilizador de insulina, tiene una acción agonista de PARy y una acción supresora de la apoptosis y se conoce que es útil para el tratamiento de enfermedades de ateroscleróticas, la profilaxis o tratamiento de la reclusión vascular y restenosis después de una operación de bypass y la profilaxis o tratamiento de espesamiento vascular después de una intervención (angioplastia coronaria transluminal percutánea, revascularización coronaria percutánea, aplicación de endoprótesis, endoscopia coronaria, sonicación intravascular, terapia trombolítica coronaria transluminal percutánea, etc.) (documentos WO 99/25346, WO 02/087580 etc.) .

Como un sistema de suministro de fármacos, además, las nanopartículas que encapsulan un compuesto de ácido nucleico (documento JP-A-2007-119396) y es conocida una endoprótesis de elución de fármacos revestida con nanopartículas que encapsula una sustancia fisiológicamente activa (documento JP-A-2007-215620) .

Descripción de la invención

Se espera que el suministro selectivo de agonistas de PPARy a placas inestables evite la rotura de la placa y el posterior síndrome coronario agudo y mejore el pronóstico vital.

Sin embargo, un fármaco de glitazona que tenga una acción agonista de PPARy se conoce que posiblemente provoca edema como un efecto secundario de la administración sistémica (administración oral) .

Consecuentemente, el suministro eficaz de una pequeña cantidad de un fármaco a un órgano diana (vaso sanguíneo, usando un sistema de suministro de fármacos (DDS) puede minimizar los efectos secundarios sistémicos y proporcionar un tratamiento alentador incluso para pacientes para los que no es posible usar fármacos de glitazona.

La presente invención se dirige a proporcionar una nueva preparación farmacéutica útil para la profilaxis o tratamiento de enfermedades arterioscleróticas.

El presente inventor ha encontrado que la pioglitazona, que es una agonista de PPARy o una sal de la misma, puede ser eficazmente suministrada a una placa inestable usando nanopartículas que contienen pioglitazona o una sal de la misma para suprimir la aparición de la rotura de la placa y puede ser una preparación farmacéutica útil para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades arterioscleróticas.

Consecuentemente, la presente invención se refiere a

(1) una nanopartícula que comprende pioglitazona o una sal de la misma y un polímero biocompatible, en que el polímero biocompatible es un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico;

(2) la nanopartícula del apartado (1) anteriormente mencionado, en la que el contenido de pioglitazona o una sal de la misma es de 0, 1 a 10% en peso en forma de pioglitazona;

(3) la nanopartícula del apartado (1) anteriormente mencionado, que es usada para la profilaxis o tratamiento de enfermedades arterioscleróticas;

(4) la nanopartícula del apartado (3) anteriormente mencionado, que es usada para una administración parenteral.

(5) una preparación farmacéutica que comprende la nanopartícula del apartado (1) anteriormente mencionado, que es usada para la profilaxis o tratamiento de enfermedades arterioscleróticas;

(6) una preparación farmacéutica para una administración parenteral, que comprende la nanopartícula del apartado

(1) anteriormente mencionado que es usada para la profilaxis o tratamiento de enfermedades arterioscleróticas;

(7) una endoprótesis que porta la nano partícula del apartado (1) anteriormente mencionado;

(8) una endoprótesis que porta la nanopartícula del apartado (1) anteriormente mencionado, que es usada para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades arterioscleróticas;

(9) un método para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad arteriosclerótica en un mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz de la nanopartícula del apartado (1) anteriormente mencionado al mamífero;

(10) uso de la nanopartícula del apartado (1) anteriormente mencionado para la producción de un agente farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de enfermedades arteriosclerótica

(11) un método para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad arteriosclerótica en un mamífero, que comprende colocar la endoprótesis del apartado (7) anteriormente mencionado en un vaso sanguíneo del mamífero;

(12) uso de la nanopartícula del apartado (1) anteriormente mencionado para la producción de una endoprótesis para la profilaxis o tratamiento de enfermedades arterioscleróticas, y similares.

Además, la presente invención se refiere a

(13) la nanopartícula del apartado (1) anteriormente... [Seguir leyendo]

1. Una nanopartícula que comprende pioglitazona o una sal de la misma y un polímero biocompatible, en que el polímero biocompatible es un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico.

2. La nanopartícula de la reivindicación 1, en la que el contenido de pioglitazona o sal de la misma es 0, 1 a 10% en 5 peso como pioglitazona.

3. La nanopartícula de la reivindicación 1, para ser usada en la profilaxis o tratamiento de enfermedades arterioscleróticas.

4. La nanopartícula para ser usada según la reivindicación 3, que es usada para una administración parenteral.

5. Una preparación farmacéutica que comprende la nanopartícula de la reivindicación 1, para ser usada en la 10 profilaxis o el tratamiento de enfermedades arterioscleróticas.

6. Una preparación farmacéutica para ser usada según la reivindicación 5, que comprende la nanopartícula de la reivindicación 1, para una administración parenteral para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades arterioscleróticas.

7. Una endoprótesis, que porta la nanopartícula de la reivindicación 1.