Procedimiento de administración de bifosfonatos.

Ácido zoledrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo para su uso enun procedimiento de tratamiento de la osteoporosis en el que el ácido zoledrónico o la sal farmacéuticamenteaceptable del mismo o un hidrato del mismo se administra por vía intravenosa y de forma intermitente y en el que elperíodo entre administraciones es de al menos aproximadamente 6 meses.

Procedimiento de administración de bifosfonatos La presente invención se refiere a bifosfonatos, en particular a la utilización farmacéutica de bifosfonatos en el tratamiento de trastornos asociados a un recambio óseo anormalmente aumentado, tales como la osteoporosis.

Los bifosfonatos se usan ampliamente para inhibir la actividad de los osteoclastos en una variedad de enfermedades tanto benignas como malignas en las que está aumentada la resorción ósea. Así, recientemente los bifosfonatos se han indicado para el tratamiento a largo plazo de los pacientes con mieloma múltiple (MM) . Estos análogos de pirofosfato no sólo reducen la ocurrencia de acontecimientos esqueléticos, sino que también proporcionan a los pacientes beneficios clínicos y aumentan la supervivencia. Los bifosfonatos son capaces de prevenir la resorción ósea in vivo; la eficacia terapéutica de los bifosfonatos se ha demostrado en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget, la hipercalcemia inducida por tumor y, más recientemente, en las metástasis óseas y en el mieloma múltiple (MM) (para una revisión véase Bisphosphonates clinical. In Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laborator y to the Patient. Eds: The Parthenon Publishing Group, New York/London pp 68-163) . Los mecanismos por los que los bifosfonatos inhiben la resorción ósea son aún poco conocidos y parecen variar según con los bifosfonatos estudiados. Se ha demostrado que los bifosfonatos se unen fuertemente a los cristales de hidroxiapatita del hueso reduciendo el recambio y resorción óseas, reduciendo los niveles de hidroxiprolina o de fosfatasa alcalina en la sangre e inhibiendo además tanto la activación como la actividad de los osteoclastos.

Además, también se ha propuesto el uso de bifosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis. Así, por ej., como se describe en el documento USP 4.812.304 (Procter & Gamble) , se propone un procedimiento para el tratamiento o prevención de la osteoporosis en seres humanos que comprende administrar a un sujeto afectado con o en riesgo de osteoporosis un compuesto activador de osteocitos y un polifosfonato inhibidor de la resorción ósea de acuerdo con un régimen que consiste en uno o más ciclos, donde cada ciclo consiste en: (a) un período de activación ósea de desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 5 días durante el cual se administra una cantidad de activador de osteocitos de un compuesto activador de osteocitos a dicho sujeto, seguido por (b) un período de resorción de desde aproximadamente 10 días hasta aproximadamente 20 días durante el cual se administra ácido etano-1-hidroxi-1, 1-difosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, diariamente a dicho sujeto en una cantidad de aproximadamente 0, 25 mgP/kg/día a aproximadamente 3, 3 mgP/kg/día seguido por (c) un período de descanso de desde aproximadamente 70 días hasta aproximadamente 180 días durante el cual el sujeto no recibe ni un compuesto activador de osteocitos ni un polifosfonato inhibidor de la resorción ósea.

También, por ej., en el documento USP 4.761.406 (Procter & Gamble) se propone un procedimiento para el tratamiento de la osteoporosis, en los seres humanos o animales inferiores que padecen o están en riesgo de osteoporosis, que comprende administrar a dicho ser humano o animal inferior una cantidad eficaz de un polifosfonato inhibidor de la resorción ósea de acuerdo con el siguiente esquema: (a) un período de desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 90 días durante el cual dicho polifosfonato inhibidor de la resorción ósea se administra diariamente en una cantidad limitada, seguido por (b) un período de descanso de desde aproximadamente 50 días hasta aproximadamente 120 días y (c) repitiendo (a) y (b) dos o más veces, de modo que se consiga un aumento neto de la masa ósea de dicho humano o animal.

Sorprendentemente, los inventores han encontrado ahora que los bifosfonatos, en particular los bifosfonatos que contienen nitrógeno más potentes, se pueden utilizar para la inhibición prolongada de la resorción ósea en trastornos de recambio óseo anormalmente aumentado mediante la administración intermitente, en el que los períodos entre las administraciones de bifosfonatos son más largos que lo anteriormente considerado como apropiado para lograr un tratamiento satisfactorio. En particular, y contrariamente a lo esperado, hemos encontrado que unos resultados satisfactorios del tratamiento se pueden conseguir incluso cuando los intervalos de administración exceden en gran medida el ciclo de recambio óseo natural.

La invención proporciona además ácido zoledrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento de la osteoporosis en el que el ácido zoledrónico o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el hidrato del mismo se administra por vía intravenosa y de forma intermitente y en el que el período entre administraciones es por lo menos aproximadamente 6 meses.

Los trastornos de recambio óseo anormalmente aumentado que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención incluyen: tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, por ej., para reducir el riesgo de fracturas osteoporóticas, la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, por ej., prevención de la pérdida ósea postmenopáusica; tratamiento o la prevención de la osteoporosis masculina; tratamiento o prevención de la osteoporosis inducida por corticosteroides y otras formas de pérdida ósea secundaria a o debida a medicación, por ej., difenilhidantoína, terapia de reemplazo hormonal, el tratamiento o la prevención de la pérdida ósea asociada con la inmovilización y vuelos espaciales; tratamiento o la prevención de la pérdida ósea asociada con la artritis reumatoide, osteogénesis imperfecta, hipertiroidismo, anorexia nerviosa, trasplante de órganos, aflojamiento de prótesis de articulaciones y otros trastornos médicos. Por ej., tales otros trastornos médicos pueden incluir el tratamiento o la prevención de erosiones óseas periarticulares en artritis reumatoide, el tratamiento de la osteoartritis, por ej., prevención/tratamiento de osteosclerosis subcondral, quistes óseos subcondrales, formación de osteofitos y del dolor osteoartrítico, por ej., por reducción de la presión intraósea, el tratamiento o prevención de la hipercalcemia resultante de una excesiva resorción ósea secundaria a hiperparatiroidismo, tirotoxicosis, sarcoidosis o hipervitaminosis D.

Así, en la presente descripción, los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren tanto a tratamiento profiláctico como preventivo, así como a tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de pacientes en riesgo de contraer la enfermedad o si se sospecha que han contraído la enfermedad, así como pacientes que están enfermos o han sido diagnosticados de padecer una enfermedad o trastorno médico. En realizaciones particularmente preferidas de la invención se pueden usar para el tratamiento profiláctico de la osteoporosis y enfermedades similares. Así, por ej., el ácido zoledrónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier hidrato del mismo se pueden administrar a individuos en riesgo de desarrollar osteoporosis de forma regular a intervalos de administración de al menos aproximadamente 6 meses, por ej., los bifosfonatos se pueden administrar de forma rutinaria a mujeres posmenopáusicas en los intervalos de administración de una vez cada 6 meses o con menos frecuencia, por ej., anualmente.

De acuerdo con la presente invención, para el ácido zoledrónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

o cualquier hidrato del mismo, el intervalo de administración es al menos aproximadamente 6 meses, por ej., una vez cada 180 días, o menos frecuentemente, convenientemente una vez al año, o en cualquier intervalo entre, por ej., una vez cada 7, 8, 9, 10 u 11 meses. Se pueden utilizar intervalos de administración de más de una vez por año, por ej., aproximadamente una vez cada 18 meses o una vez cada 2 años, o incluso menos frecuente, por ej., con una frecuencia de hasta una vez cada 3 años o menos a menudo.

El N-bisfosfonato más preferido para su uso en la invención es el ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1difosfónico (ácido zoledrónico) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

Las sales farmacológicamente aceptables son preferiblemente sales con bases, convenientemente sales metálicas derivadas de los grupos Ia, Ib, IIa y IIb de la Tabla Periódica de los Elementos, incluyendo sales de metales alcalinos, por ej. sales de sodio y potasio, o especialmente sales de metales alcalinotérreos, preferiblemente calcio o sales... [Seguir leyendo]

1. Ácido zoledrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento de la osteoporosis en el que el ácido zoledrónico o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo se administra por vía intravenosa y de forma intermitente y en el que el período entre administraciones es de al menos aproximadamente 6 meses.

2. Ácido zoledrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la osteoporosis es la osteoporosis posmenopáusica.

3. Ácido zoledrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el uso en el tratamiento de la osteoporosis es para reducir el riesgo de fracturas osteoporóticas.

4. Ácido zoledrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la osteoporosis es la osteoporosis masculina.

5. Ácido zoledrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la osteoporosis es osteoporosis inducida por corticosteroides.

6. Ácido zoledrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el período entre administraciones es de al menos aproximadamente un año.

7. Ácido zoledrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el período entre administraciones es de un año.

8. Una composición que comprende ácido zoledrónico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo para uso en un procedimiento de tratamiento de la osteoporosis, en la que la composición se administra de forma intermitente y en el que el período entre administraciones es de al menos aproximadamente 6 meses.

9. Una composición para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la osteoporosis es la osteoporosis posmenopáusica.

10. Una composición para uso de acuerdo con la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en la que el uso en el tratamiento de la osteoporosis es para reducir el riesgo de fracturas osteoporóticas.

11. Una composición para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la osteoporosis es la osteoporosis masculina.

12. Una composición para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la osteoporosis es osteoporosis inducida por corticosteroides.

13. Una composición para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el período entre administraciones es de al menos aproximadamente un año.

14. Una composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-13 para la administración intermitente, en la que el período entre administraciones es de un año.

15. Una composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-14 para la administración parenteral intermitente.

16. Una composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-15 para la administración intravenosa intermitente.

17. Ácido zoledrónico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquier hidrato del mismo en una dosis unitaria de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 10 mg para su uso en un procedimiento para tratar los trastornos de recambio óseo anormalmente aumentado, en la que, por lo tanto, el ácido zoledrónico o la sal farmacéuticamente aceptable o el hidrato del mismo se administra por vía intravenosa y de forma intermitente en el que el período entre administraciones es de aproximadamente un año.